微生物免疫學 - 免疫反應機制

免疫系統概論

一、先天免疫 (Innate Immunity)

• 特性：反應快速、非特異性。
• 組成細胞：巨噬細胞、中性球、自然殺手細胞 (NK cells)、樹突細胞、嗜鹼性球 (Basophil)。
• 功能：
  • 第一道防線。
  • 巨噬細胞、中性球：吞噬並殺死病原體。
    • 殺菌機制：透過呼吸爆發 (respiratory burst) 產生活性氧物質 (ROS)，如超氧離子、過氧化氫等，具有強大殺菌能力。
  • 巨噬細胞：吞噬細菌並利用溶酶體 (lysosome) 內酵素分解病原體。在不同組織中特化為不同名稱，如肝臟的庫氏細胞 (Kupffer cell)、腦部的小神經膠質細胞 (microglia)。
  • 中性球：可形成嗜中性球胞外陷阱 (NETs)，釋放由 DNA 和蛋白質組成的網狀結構，捕捉並殺死病原體。
  • NK 細胞：殺死感染細胞和癌細胞，不呈獻抗原。不具 TCR 或 BCR，透過辨識受感染細胞或癌細胞表面 MHC Class I 分子表達異常來殺傷目標細胞。
  • 嗜鹼性球：參與過敏反應。
• 機制：
  • 補體系統 (complement system)：活化後形成膜攻擊複合體 (MAC)，在細菌細胞壁上穿孔，導致細菌裂解死亡。
  • 干擾素 (IFNs)：對抗病毒感染的第一道防線，為最快被誘導產生的抗病毒細胞激素。

二、後天免疫 (Adaptive Immunity)

• 特性：特異性、記憶性。
• 組成細胞：T 細胞、B 細胞。
• B 細胞抗原接受器：膜結合型抗體 (membrane-bound antibody) 或 B 細胞接受器 (BCR)。
• 機制：
  • 抗體：可中和病毒，例如結合到病毒表面蛋白，阻斷病毒與宿主細胞受體結合，防止病毒感染細胞。

免疫細胞受體與抗原辨識

一、模式辨識受體 (Pattern Recognition Receptors, PRRs)

• 定義：先天免疫系統的重要組成部分，能識別病原相關分子模式 (Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs) 和危險相關分子模式 (Danger-Associated Molecular Patterns, DAMPs)。
• 主要類型：
  • 類鐸受體 (Toll-like receptors, TLRs)：
    • 存在於細胞膜表面或內體膜上。
    • 識別多種病原體成分。
    • TLR3：主要識別雙股 RNA (dsRNA)。
    • TLR7 和 TLR8：主要識別單股 RNA (ssRNA)。
  • 類NOD受體 (NOD-like receptors, NLRs)：
    • 細胞質內 PRRs。
    • 主要識別胞內細菌的細胞壁成分 (如肽聚糖) 或其他危險信號。
  • 類RIG-I受體 (RIG-I-like receptors, RLRs)：
    • 包括 RIG-I 和 MDA5。
    • 細胞質內 PRRs。
    • 專門識別病毒的 RNA，特別是雙股 RNA 或未加帽的單股 RNA。
    • 啟動第一型干擾素 (type I interferons) 的產生，以對抗病毒感染。

二、T 細胞受體 (TCR) 與 B 細胞受體 (BCR) 比較

• 功能：淋巴細胞辨識抗原的關鍵分子。
• 抗原結合方式：透過非共價鍵 (如氫鍵、凡德瓦力、離子鍵、疏水作用) 結合。
• 抗原結合區域：
  • 兩者的可變區 (variable region) 都包含三個高變區 (hypervariable regions)，稱為互補決定區 (complementarity determining regions, CDRs)。
  • CDRs 直接參與抗原結合。
  • CDR3 是變異度最高、多樣性最豐富的區域。
  • CDR3 的極高變異性主要來自於 V(D)J 重組過程中 D 區段的存在（對於 TCR β 鏈）以及連接處的隨機核苷酸插入和缺失。
• TCR 訊號傳導：
  • TCR 負責識別 MHC-抗原複合體，但本身細胞內區段極短，不具備傳遞活化訊號的能力。
  • CD3 複合體：由多個蛋白質鏈（CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ）組成，與 TCR 非共價結合。
  • CD3 複合體含有免疫受體酪胺酸活化基序 (ITAMs, Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs)。當 TCR 識別抗原後，這些 ITAMs 會被磷酸化，啟動下游訊號傳導通路，最終導致T 細胞活化。
  • CD2 是 T 細胞表面的黏附分子，參與黏附和共刺激，但不是 TCR 訊號傳導的核心分子。

三、淋巴細胞發育與選擇

• 發育位置：
  • T 細胞：胸腺
  • B 細胞：骨髓
• 選擇機制：
  • 正向選擇 (Positive selection)：確保淋巴細胞能辨識自身 MHC 分子。
  • 負向選擇 (Negative selection)：淘汰會攻擊自身組織的淋巴細胞。

四、複製擴增 (Clonal Expansion)

• 定義：成熟淋巴細胞在周邊淋巴器官 (如淋巴結、脾臟) 遇到並活化後，進行大量增殖的過程。
• 目的：產生足夠的效應細胞 (effector cells) 和記憶細胞 (memory cells)，以有效應對病原體。

抗體多樣性產生機制

• V(D)J 重組 (V(D)J recombination)：
  • 目的：產生抗體/TCR 可變區 (variable region) 的多樣性。
  • 機制：涉及免疫球蛋白基因座上的 V (variable)、D (diversity) 和 J (joining) 基因片段的隨機組合。
  • 啟動酵素：RAG1 和 RAG2 (recombination-activating gene) 酶複合物。
    • RAG 酶辨識重組信號序列 (recombination signal sequences, RSS) 並切割 DNA，產生DNA 雙股斷裂 (double-strand breaks)。
  • DNA 修復：由非同源末端接合 (non-homologous end joining, NHEJ) 修復途徑連接 DNA 雙股斷裂。
    • 涉及的酶包括 DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) 和 DNA ligase IV。
  • 發生時間：在淋巴細胞發育早期進行，是 TCR/BCR 基因多樣性的基礎機制。

抗原呈現細胞 (Antigen-Presenting Cells, APCs)

• 定義：攝取、處理並呈獻抗原給 T 細胞，以啟動後天免疫反應的細胞。
• 主要專業性 APCs：樹突細胞 (Dendritic Cells)、巨噬細胞 (Macrophages) 和 B 細胞。
• 最有效的 APC：樹突細胞 (Dendritic Cells)。
  • 廣泛分佈：皮膚、黏膜和組織中。
  • 功能：能有效吞噬病原體 (屬於先天免疫)，然後遷移到淋巴結，將處理後的抗原呈獻給 T 細胞。
  • 關鍵角色：連接先天免疫和後天免疫。
• 非 APC 細胞：
  • NK 細胞：屬於先天免疫，殺死感染細胞和癌細胞，不呈獻抗原。
  • 嗜鹼性球 (Basophil)：屬於先天免疫，參與過敏反應，不是主要的 APC。
  • 中性球 (Neutrophil)：屬於先天免疫，吞噬和殺死細菌，不呈獻抗原。

免疫耐受性 (Immune Tolerance)

一、自體耐受性 (Self-Tolerance)

• 定義：免疫系統能夠區分「自己」和「非自己」，避免攻擊自身組織的機制。

二、中央耐受 (Central Tolerance)

• 發生位置：初級淋巴器官，如胸腺 (T 細胞) 和骨髓 (B 細胞)。
• 機制：主要透過負向選擇 (negative selection)，清除或改變那些對自身抗原 (self-antigens) 反應強烈的淋巴細胞。
  • 在胸腺中，T 細胞會經歷正向選擇和負向選擇。
  • 負向選擇會淘汰那些對自身 MHC 分子和自身胜肽有高親和力的 T 細胞，避免自體反應性 T 細胞成熟並進入周邊循環。
  • 胸腺髓質上皮細胞 (medullary thymic epithelial cells, mTECs) 透過轉錄因子 AIRE (autoimmune regulator) 表現許多周邊組織特異性抗原 (tissue-restricted antigens, TRAs)，讓發育中的 T 細胞能夠接觸到這些自身抗原，並進行負向選擇。

三、周邊耐受 (Peripheral Tolerance)

• 發生位置：次級淋巴器官和外周組織。
• 目的：控制那些逃脫中央耐受的自體反應性淋巴細胞。
• 關鍵執行者：調節性 T 細胞 (regulatory T cells, Tregs)。
• Tregs 作用機制：透過多種機制抑制自體反應性 T 細胞的活化和增殖，特別是在發炎或感染部位，以防止組織損傷。

宿主細胞的抗病毒機制

一、第一型干擾素 (Type I Interferon, IFN)

• 組成：主要為 IFN-α 和 IFN-β。
• 來源：由受病毒感染的有核細胞和漿細胞樣樹突細胞 (pDCs) 產生。
• 功能：對抗病毒感染的第一道防線，為最快被誘導產生的抗病毒細胞激素。
  • 作用於周圍細胞（含受感染及未受感染細胞），誘導其進入「抗病毒狀態」，使其不易被病毒感染或抑制病毒複製。
• 關鍵機制：
  1. 活化多種抗病毒蛋白，包括：
     • 蛋白激酶 R (PKR)：
       • PKR 磷酸化真核起始因子 2α (eIF2α)。
       • 磷酸化的 eIF2α 抑制細胞的整體蛋白質合成，阻止病毒利用宿主細胞機制合成自身蛋白質。
     • 2',5'-寡腺苷酸合成酶 (2,5-OAS) 活化 RNase L，進而降解病毒 mRNA。
  2. 上調細胞表面 MHC Class I 分子的表達，幫助 CD8 T 細胞識別並清除受感染細胞。
• 全身性症狀：可引起類似類感冒症狀 (flu-like symptoms) 的全身性反應，如發燒、疲倦、肌肉酸痛、頭痛等，這些是身體對抗病毒的正常免疫反應。
• 免疫致病性：過度或持續的干擾素反應，特別是與 T 細胞活化相關的干擾素，可能導致組織損傷和發炎，進而引發免疫致病性。

二、第二型干擾素 (Type II Interferon, IFN-γ)

• 來源：主要由活化的 T 細胞（特別是 Th1 細胞）和自然殺手細胞 (NK 細胞) 產生。
• 早期反應：NK 細胞可以在早期產生少量 IFN-γ。
• 高峰期：大量 IFN-γ 產生通常需要適應性免疫反應（T 細胞活化）的建立，此過程需要數天時間，故在剛感染時產生量相對較少或尚未達高峰。

三、其他早期抗病毒細胞激素與趨化因子

• CCL2 (MCP-1)：
  • 一種趨化因子 (chemokine)。
  • 功能：迅速招募單核球 (monocytes) 和巨噬細胞 (macrophages) 到感染部位，啟動發炎反應。
• IL-18：
  • 一種促發炎細胞激素。
  • 來源：由巨噬細胞和樹突細胞產生。
  • 功能：促進 NK 細胞和 T 細胞產生 IFN-γ，屬於早期反應。

先天免疫系統的抗菌機制

一、溶菌酶 (Lysozyme)

• 存在位置：淚液、唾液、黏液、巨噬細胞等分泌物。
• 作用機制：
  1. 水解細菌細胞壁中的胜肽聚醣 (peptidoglycan)。
  2. 胜肽聚醣由 N-乙醯葡萄糖胺 (NAG) 和 N-乙醯胞壁酸 (NAM) 交替連接形成多醣鏈，再由短胜肽交聯。
  3. 溶菌酶切割 NAM 和 N-乙醯胞壁酸 (NAM) 之間的 β-1,4 糖苷鍵，破壞其結構。
• 結果：細菌細胞壁受損，因滲透壓不平衡而脹裂死亡。
• 主要目標：對革蘭氏陽性菌效果顯著，因其細胞壁含大量胜肽聚醣。

二、補體系統 (Complement System)

• 定義：一組存在於血漿和細胞表面的蛋白質，是先天免疫的重要組成部分。
• 來源：主要由肝臟製造。
• 活化狀態：正常情況下為非活化狀態 (zymogen)，需被特定訊號活化。
• 活化途徑：
  1. 傳統途徑 (classical pathway)
  2. 替代途徑 (alternative pathway)
  3. 凝集素途徑 (lectin pathway)
• 功能：活化後產生的片段具有多種功能，最終形成膜攻擊複合體 (MAC) 直接裂解病原體。
  • 調理作用 (opsonization)：幫助吞噬細胞辨識和吞噬病原體。
    • 調理素 (opsonins)：C3b 和 C4b 是重要的補體調理素，IgG 抗體也是重要的調理素。
    • 機制：調理素附著在病原體表面，吞噬細胞上的補體受器能識別這些被標記的病原體，從而增強吞噬作用。
  • 趨化作用 (chemotaxis)：吸引免疫細胞。
  • 促進吞噬作用和發炎反應。
  • 形成膜攻擊複合體 (MAC)：在細菌細胞壁上穿孔，導致細菌細胞裂解死亡。
  • 清除免疫複合體：C3b 和 C4b 可附著在免疫複合體上，協助其被紅血球攜帶到肝臟和脾臟清除，或被吞噬細胞吞噬。
• 傳統途徑活化：通常由抗體-抗原複合體 (immune complex) 或某些病原體表面結構觸發。
  • 早期成分：C1、C2、C4。
  • 缺乏 C1、C2、C4：導致傳統補體路徑無法有效啟動，免疫複合體無法被清除，進而沉積在組織中（如腎臟、關節、血管），引起免疫複合體疾病，例如紅斑性狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus, SLE) 等自體免疫疾病。
• 凝集素途徑活化：由 Mannose-binding lectin (MBL) 啟動。
• 補體缺乏與感染：
  • C1、C2、C4 缺乏：最典型的臨床表現為免疫複合體疾病。
  • C3 或終端補體成分 (C5-C9) 缺乏：易引起化膿性細菌感染，特別是奈瑟氏菌 (Neisseria)。
• 補體調節蛋白：
  • CD59 (膜反應性溶解抑制因子, MIRL)：抑制補體終端複合體 (MAC) 的形成，保護細胞免受補體介導的損傷。

腸道免疫系統對病原體的防禦

一、腸黏膜相關淋巴組織 (Gut-associated Lymphoid Tissue, GALT)

• 重要性：對於經口攝入的病原體（如沙門氏菌），GALT 是最先辨識並啟動免疫反應的部位。
• 組成：包括 派亞氏斑塊 (Peyer's patches)、孤立淋巴濾泡 (isolated lymphoid follicles) 和 腸繫膜淋巴結 (mesenteric lymph nodes)。
• 功能：
  • 含有大量免疫細胞，如 M 細胞 (M cells)、巨噬細胞、樹突細胞、T 細胞和 B 細胞。
  • M 細胞負責攝取腸道內抗原並呈遞給下方免疫細胞。
  • 啟動對抗腸道病原體的免疫反應。
• 與其他免疫器官的比較：脾臟、胸腺和肝臟雖為重要免疫器官，但並非經口攝入病原體的第一線防禦。

二、黏膜免疫系統 (Mucosal Immune System)

• 功能：保護身體的黏膜表面，如腸道、呼吸道、泌尿生殖道等。
• 分泌型 IgA (secretory IgA, sIgA)：
  • 黏膜免疫系統中最主要的抗體類型。
  • 以二聚體形式 (dimeric IgA) 存在，由兩個 IgA 單體、一個 J 鏈 (J chain) 和一個分泌片段 (secretory component, SC) 組成。
  • 分泌片段 (SC)：
    • 由黏膜上皮細胞合成並表現，作為多聚免疫球蛋白受體 (polymeric immunoglobulin receptor, pIgR) 的一部分。
    • 負責將二聚體 IgA 從黏膜下層轉運到黏膜表面。
    • 在轉運過程中會與 IgA 結合，並在 IgA 釋放到黏膜表面後仍保持結合，保護 IgA 不被蛋白酶降解。
  • 主要功能：在黏膜表面中和病原體和毒素，阻止其附著和入侵，扮演「第一道防線」的角色。

基因編輯技術：CRISPR-Cas 系統

一、CRISPR-Cas 系統簡介

• CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) / Cas (CRISPR-associated proteins) 系統：
  • 源自細菌和古菌的適應性免疫系統。
  • 主要功能：抵抗噬菌體 (bacteriophage) 感染和外源質體 (plasmid) 入侵。

二、作用機制

1. 適應階段 (Adaptation)：
   • 當細菌遭受噬菌體感染時，會將噬菌體 DNA 的小片段整合到自身的 CRISPR 基因座中。
   • 此整合片段作為對入侵者的「記憶」。
2. 干擾階段 (Interference)：
   • 當相同的噬菌體再次入侵時：
     • CRISPR 基因座序列會被轉錄成 CRISPR RNA (crRNA)。
     • crRNA 與 Cas 蛋白結合形成核糖核蛋白複合體。
     • 此複合物能識別並精準切割與 crRNA 序列匹配的外源 DNA (例如：噬菌體基因組或質體)。
   • 結果：有效保護細菌免受感染或外源基因整合。

主要組織相容性複合體 (MHC)

一、MHC 分子功能與特性

• 細胞表面呈遞抗原給 T 細胞的重要分子。
• 基因位置：位於第 6 號染色體上。
• 基因特性：多基因 (polygenic) 且高度多型性 (polymorphic)，由多個基因位點組成，且每個位點在人群中有多種等位基因。
• MHC：作為抗原呈遞分子，本身不傳遞 T 細胞活化訊號。

二、MHC 基因區域劃分

• Class I 區域
• Class II 區域
• Class III 區域：包含多個與免疫功能相關的基因，如補體蛋白 (complement proteins)、細胞激素 (cytokines)（如 TNF-α、淋巴毒素）。

三、MHC Class I 與 Class II 比較

免疫抑制與免疫檢查點

一、骨髓衍生性抑制細胞 (Myeloid-derived Suppressor Cells, MDSCs)

• 特性：一群異質性的未成熟髓系細胞，在特定病理狀態下大量擴增。
• 存在病理狀態：癌症、慢性感染、發炎反應。
• 主要功能：抑制抗腫瘤免疫反應，幫助腫瘤逃避免疫監控。
• 作用機制：
  • 透過多種機制抑制 T 淋巴球 (T lymphocyte) 和自然殺手細胞 (NK cell) 的功能。
  • 其中之一是分泌免疫抑制性細胞激素。

二、免疫檢查點 (Immune Checkpoints)

• 定義：調節免疫反應的分子，在 T 細胞活化後扮演「負性調控」的角色，抑制 T 細胞的活性，防止免疫系統過度反應而攻擊自身組織。
• 腫瘤免疫逃逸：癌細胞常利用免疫檢查點來「欺騙」免疫系統，讓 T 細胞無法有效辨識並攻擊它們，幫助腫瘤逃避免疫監控。
• 癌症免疫治療原理：解除免疫細胞對腫瘤的抑制，讓免疫系統重新啟動對抗癌細胞的能力。
  • 阻斷免疫檢查點 (例如 CTLA-4 或 PD-1 的作用)，可移除 T 細胞的「煞車」，讓 T 細胞能更強烈地活化，進而辨識並殺死腫瘤細胞。
• CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4)：
  • 類型：表達在 T 細胞表面的抑制性受體。
  • 作用機制：
    • 競爭性結合抗原呈現細胞 (APCs)，特別是樹突細胞 (dendritic cell) 上的共刺激分子 CD80 (B7-1) 和 CD86 (B7-2)。
    • CTLA-4 與 CD80/CD86 的結合親和力比 CD28 高。
    • 結合後傳遞抑制信號，導致 T 細胞活化被抑制。
  • 臨床應用：Anti-CTLA-4 抗體可阻斷 CTLA-4 與 CD80/CD86 的結合，解除對 T 細胞的抑制，增強 T 細胞對癌細胞的攻擊能力。
• PD-1 (Programmed cell Death protein 1)：
  • 也是重要的免疫檢查點分子。
  • 作用機制：與其配體 PD-L1 結合後，抑制 T 細胞功能。
  • 臨床應用：Anti-PD-1/PD-L1 抗體可阻斷此路徑，解除對 T 細胞的抑制。

細菌毒素與免疫反應

一、超級抗原 (Superantigens, SAg)

• 來源：由某些細菌產生，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌。
• 特性：
  • 一類能引起強烈免疫反應的毒素。
  • 不需要常規的抗原處理 (antigen processing) 和呈現 (antigen presentation) 過程。
• 作用機制：
  • 能同時結合主要組織相容性複合體 II 類分子 (MHC class II) 的非多型性區域和 T 細胞受體 (TCR) 的 Vβ 鏈。
  • 將抗原呈現細胞 (APC) 和 T 細胞「橋接」起來，導致非特異性的結合。
• 結果：
  • 大量 T 細胞 (可達 20%) 被活化。
  • 釋放大量細胞激素 (cytokines)，引起全身性炎症反應。
  • 臨床表現如中毒性休克症候群 (toxic shock syndrome)。

抗體親和力成熟與類型轉換

一、體細胞超突變 (Somatic Hypermutation, SHM)

• 發生位置：生發中心 (germinal center) 的 B 細胞。
• 目的：在抗體基因的可變區 (variable region) 引入點突變，以增加抗體與抗原結合的親和力，促進親和力成熟 (affinity maturation)。
• 啟動酵素：活化誘導性胞嘧啶去胺酶 (activation-induced cytidine deaminase, AID)。
  • AID 將 DNA 中的胞嘧啶 (cytidine) 脫胺為尿嘧啶 (uridine)，進而導致點突變。
• 結果：
  • 增加抗體的多樣性 (diversity)。
  • 突變後親和力更高的 B 細胞會被選擇並增殖，最終產生更有效率、結合力更強的抗體。

二、抗體類型轉換 (Isotype Class Switch)

• 定義：B 細胞從產生 IgM 轉變為產生 IgG、IgA 或 IgE 等其他類型抗體。
• 關鍵協助者：輔助性 T 細胞 (T helper cells)。
• 輔助 T 細胞的協助機制：
  1. 表面分子互動：輔助 T 細胞表面的 CD40 配體 (CD40 ligand, CD40L) 與 B 細胞表面的 CD40 分子結合。這是啟動類型轉換的關鍵第一步。
  2. 細胞激素分泌：輔助 T 細胞分泌的細胞激素 (cytokines) 會決定 B 細胞轉換成哪種類型的抗體。
     • IL-4 誘導 IgE 轉換。
     • IFN-γ 誘導 IgG 轉換。
• 相關但不直接促進類型轉換的分子：
  • CD28：T 細胞上的共刺激分子，與 APC 上的 B7 分子結合，是 T 細胞活化的重要訊號。
  • IL-2：主要促進 T 細胞增殖。
  • IL-10：主要抑制免疫反應，但也能影響 B 細胞。
  • 活化誘導性胞嘧啶去胺酶 (AID)：除了參與體細胞超突變，也參與類別轉換重組 (class switch recombination, CSR)。

三、抗體主要類型與功能

• IgG：
  • 血清中最豐富的抗體。
  • 主要在血液和組織液中發揮作用。
  • 功能：中和毒素、調理吞噬、活化補體等。
• IgM：
  • 最早產生的抗體。
  • 主要以五聚體形式 (pentamer) 存在於血液中。
  • 活化補體能力強。
• IgA：
  • 血清 IgA：主要以單體 (monomer) 形式存在於血液中，佔血清 IgA 約 80-90%。
  • 分泌型 IgA (sIgA)：主要以二聚體 (dimer) 形式存在於黏膜表面分泌物中（如唾液、淚液、乳汁、胃腸道和呼吸道分泌物）。它是黏膜免疫的第一道防線。
    • 形成過程：兩個 IgA 單體透過 J 鏈 (J chain) 連接成二聚體。此二聚體與上皮細胞表面的多聚免疫球蛋白受體 (poly-Ig receptor) 結合，經內吞並轉運穿過上皮細胞。轉運過程中，poly-Ig receptor 的一部分切割下與 IgA 二聚體結合，形成分泌片 (secretory component, SC)，保護 IgA 免受蛋白酶降解並助其固定於黏膜表面。
• IgD：
  • 主要存在於 B 細胞表面作為抗原受體。
  • 血清中含量極低，功能尚不明確。

疫苗作用機制

一、肺炎鏈球菌疫苗

• 多醣體疫苗 (Polysaccharide vaccine, PPSV23)：
  • 組成：僅含多醣體抗原。
  • 免疫反應：屬於胸腺非依賴型抗原 (thymus-independent antigen, TI 抗原)。直接活化 B 細胞，主要產生 IgM 抗體。
  • 特性：無法產生強效免疫記憶，對兩歲以下幼兒效果不佳。
• 結合型疫苗 (Conjugate vaccine, PCV13/15/20)：
  • 組成：將多醣體抗原與蛋白質載體 (protein carrier) 結合，使其能被 T 細胞辨識。
  • 免疫反應：屬於胸腺依賴型反應 (thymus-dependent response, TD 抗原)。
    1. B 細胞受體 (BCR) 辨識並結合抗原，將蛋白質載體內吞、處理，並呈現在 MHC Class II 上。
    2. 活化的輔助性 T 細胞 (T helper cells, CD4 T cell) 辨識 B 細胞呈遞的抗原胜肽。
    3. 輔助性 T 細胞透過 CD40 配體 (CD40 ligand, CD40L) 與 B 細胞表面的 CD40 分子結合，提供第二個活化訊號。
    4. 同時，T 細胞分泌細胞激素 (如 IL-4, IL-5, IL-6) 促進 B 細胞的增殖和分化。
  • 優點：能產生IgG等高親和力抗體、誘導強效免疫記憶、對幼兒有效。

二、B 細胞活化機制

• 胸腺依賴性抗原 (Thymus-dependent antigen, TD 抗原)：
  • 類型：主要為蛋白質抗原。
  • 活化過程：需要輔助性 T 細胞 (T helper cell) 協助才能使 B 細胞完全活化並產生記憶細胞和類別轉換。
    1. 第一訊號：B 細胞受體 (BCR) 直接辨識並結合抗原。結合後，B 細胞將抗原內吞、處理，並將抗原胜肽呈現在MHC Class II 分子上。
    2. 第二訊號：
       • 輔助性 T 細胞的 T 細胞受體 (TCR) 辨識 B 細胞呈遞的 MHC Class II-胜肽複合體。
       • 同時，B 細胞表面的 CD40 會與輔助性 T 細胞表面的 CD40 配體 (CD40 ligand) 結合，此共刺激訊號對 B 細胞的增殖、分化和抗體類別轉換至關重要。
       • T 細胞分泌的細胞激素也會促進 B 細胞的增殖和分化。
• 胸腺非依賴性抗原 (Thymus-independent antigen, TI 抗原)：
  • 類型：通常是多醣體或脂多醣 (LPS)。
  • 活化過程：可直接刺激 B 細胞活化，無需 T 細胞幫助。
  • 結果：通常只能產生 IgM 抗體，無法形成免疫記憶。

三、T 濾泡輔助細胞 (T follicular helper cells, TFH)

• 定義：CD4+ T 細胞的一個亞群，專門在生發中心 (germinal center) 幫助 B 細胞活化、增殖、體細胞超突變 (somatic hypermutation) 和類別轉換 (class switching)。
• 標誌性因子：
  • 轉錄因子：Bcl-6。
  • 表面受體：CXCR5 (使其能遷移到濾泡區)。
• 功能機制：
  • 分泌細胞激素：IL-21、IL-4等，對 B 細胞成熟和抗體產生至關重要。IL-21 特別能促進漿細胞分化。
  • 直接接觸：透過 CD40 配體 (CD40L) 與 B 細胞表面的 CD40 結合，此互動是 B 細胞產生高親和力抗體和類別轉換的關鍵。

過敏反應

一、第四型過敏反應 (Type IV Hypersensitivity)

• 特性：是一種遲發型過敏反應 (Delayed-type hypersensitivity, DTH)。
• 媒介機制：主要由T 細胞和巨噬細胞等細胞媒介，而非抗體。

免疫抑制劑

一、類固醇 (Corticosteroids)

• 特性：強效的抗發炎和免疫抑制劑。
• 作用機制：
  • 抑制細胞激素生成：降低IL-1、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IFN-γ等發炎和免疫相關細胞激素的表達。
  • 抑制發炎介質生成：抑制磷脂酶A2 (phospholipase A2)，從而減少前列腺素 (prostaglandins) 和白三烯 (leukotrienes) 等發炎介質的合成。
  • 抑制黏著分子表達：降低血管內皮細胞和白血球表面黏著分子 (adhesion molecules) 的表達，減少白血球浸潤到發炎部位。
  • 誘導淋巴細胞凋亡：特別是T 細胞和嗜酸性粒細胞。
  • 抑制巨噬細胞功能：減少其吞噬和抗原呈現能力。
  • 不直接降低內核酸酵素的生成。

二、其他免疫抑制劑

• 細胞毒性藥物 (Cytotoxic agents)：
  • 作用機制：主要作用於DNA 合成或核苷酸代謝，抑制所有快速分裂的細胞，包括淋巴細胞。
  • 缺點：對骨髓、腸道上皮等其他快速分裂的細胞也有影響，因此副作用較廣泛。
  • 範例：Azathioprine、Cyclophosphamide、Mycophenolate。
• 選擇性免疫抑制劑：
  • 作用機制：更特異性地作用於免疫細胞的活化、增殖或功能，對非免疫細胞的影響較小。
  • Rapamycin (Sirolimus)：
    • 作用機制：mTOR 抑制劑，主要抑制 T 細胞對細胞激素 (如 IL-2) 的反應，從而抑制 T 細胞的增殖和活化。
    • 類型：屬於影響適應性免疫反應的藥物，其作用機制不同於一般的細胞毒性藥物。

免疫缺陷疾病

一、慢性肉芽腫病 (Chronic Granulomatous Disease, CGD)

• 病因：NADPH 氧化酶 (NADPH oxidase) 缺陷。
• 結果：吞噬細胞呼吸爆發功能受損，無法有效產生活性氧物質 (ROS) 殺死病原體。
• 臨床表現：患者對某些細菌和真菌的抵抗力差，易發生反覆感染和形成肉芽腫。

感染免疫反應

一、肉芽腫 (Granuloma)

• 定義：宿主免疫系統對抗難以清除的病原體或外來異物的典型反應，透過圍堵來限制其擴散。
• 形成原因：在結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis) 感染等情況下形成。
• 組成：主要由上皮樣巨噬細胞 (epithelioid macrophages)、淋巴球 (lymphocytes) 和多核巨細胞 (multinucleated giant cells) 組成。
• 標誌性細胞：蘭氏巨細胞 (Langhans giant cell)
  • 特性：是一種特殊的多核巨細胞，其細胞核呈馬蹄形或環形排列在細胞邊緣。
  • 形成：由多個巨噬細胞融合而成。
  • 功能：旨在吞噬和限制結核桿菌。

病毒感染與宿主抵抗力

一、人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染機制與宿主抵抗性

• 感染細胞必需受體：CD4 受體 + 輔助受體 (co-receptor)。
• 主要輔助受體：CCR5 (C-C chemokine receptor type 5) 和 CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4)。
• CCR5-delta 32 (CCR5-Δ32) 突變：
  • 類型：CCR5 基因的缺失突變。
  • 結果：攜帶此突變的個體，其細胞表面無法正常表達功能性的 CCR5 受體。
  • 影響：
    • 同合子 (homozygous)：對 HIV 感染 (特別是 R5 嗜性病毒株) 具有顯著抵抗力。
    • 異合子 (heterozygous)：對疾病進展有一定程度的保護作用。

輔助型T細胞亞型與功能

一、第一型輔助性T細胞 (TH1 Cells)

• 主要功能：分泌細胞激素 (如IFN-γ)，活化巨噬細胞，增強其吞噬和殺菌能力，並促進細胞介導免疫反應，以對抗細胞內病原體。
• 抗體影響：間接促進IgG 亞型的產生，這些 IgG 抗體能有效活化補體和促進吞噬作用。

二、第二型輔助性T細胞 (TH2 Cells)

• 主要功能：介導過敏反應 (如氣喘)，特別是促進 IgE 抗體產生。
• 分泌細胞激素：IL-4、IL-5、IL-13。
• 機制：這些細胞激素促進 IgE 產生、嗜酸性白血球活化和黏液分泌，導致如氣喘等過敏症狀。
• 與氣喘的關聯：氣喘是一種典型的 Th2 介導的過敏反應。

移植免疫

一、超急性排斥 (Hyperacute Rejection)

• 發生時間：數分鐘到數小時內。
• 原因：受體體內預存的天然抗體與供體組織上的抗原結合，尤其是異種移植 (xenotransplantation) 中對α-Gal 抗原的抗體。
• 機制：
  1. 受體預存抗體（例如針對豬組織上α-Gal 抗原的天然抗體）與供體組織血管內皮細胞結合。
  2. 迅速活化補體系統。
  3. 導致血管內皮細胞損傷、血栓形成和組織壞死。
• 臨床應用：將人類 CD59 基因轉殖到豬隻，使其細胞表面表現人類 CD59，可抑制人類補體系統對豬組織的攻擊，以減緩超急性排斥反應。