微生物免疫學 - 真菌、寄生蟲與抗微生物藥物

抗微生物藥物作用機轉

一、 抗生素

• 抗生素主要作用機轉：
  • 抑制 細胞壁合成。
  • 抑制 蛋白質合成 (作用於細菌 核糖體 30S 或 50S 亞基，或干擾 延長因子)。
  • 抑制 核酸合成 (DNA 或 RNA)。
  • 破壞 細胞膜功能。
  • 抑制 葉酸合成途徑。
• 細菌細胞壁合成與抗生素作用機轉：
  • 細胞壁重要性：細菌特有結構，維持細菌形態和生存，是許多抗生素的重要靶點。
  • 青黴素結合蛋白質 (Penicillin-binding proteins, PBPs)：細菌細胞壁合成必需的 轉肽酶 (transpeptidases)，負責將 肽聚醣 (peptidoglycan) 鏈交聯。
  • 抗藥性機制：肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) 對 青黴素 產生抗性的主要機制是 PBPs 發生突變，導致青黴素與 PBPs 的結合親和力下降，使細菌仍能正常合成細胞壁。
  • β-內醯胺類抗生素 (beta-lactam antibiotics)：
    • 包括 青黴素 (penicillins)、頭孢菌素 (cephalosporins)、碳青黴烯 (carbapenems)、單酰胺菌素 (monobactams)。
    • 作用機轉：與 PBPs 結合，抑制其活性，阻礙 肽聚醣 交聯，導致細胞壁缺陷，最終使細菌裂解死亡。
    • 對無細胞壁細菌無效：黴漿菌 (Mycoplasma) 和 披衣菌 (Chlamydia) 不具有細胞壁，因此 β-內醯胺類抗生素無作用靶點，天然具抗藥性。
  • β-內醯胺酶抑制劑 (β-lactamase inhibitors)：
    • 代表藥物：克拉維酸 (clavulanic acid)、舒巴坦 (sulbactam)、他唑巴坦 (tazobactam)。
    • 作用機轉：本身抗菌活性弱或無，主要功能是 不可逆地結合並抑制細菌產生的 β-內醯胺酶，保護 β-內醯胺類抗生素不被分解。
    • 臨床意義：與 β-內醯胺類抗生素合併使用，產生 藥物協同作用 (synergistic effect)，擴大抗菌譜並克服抗藥性。
  • 萬古黴素 (Vancomycin)：
    • 作用機轉：糖肽類抗生素，直接抑制 革蘭氏陽性菌細胞壁肽聚醣 (peptidoglycan) 的合成。
  • 抗結核藥物及抗非結核分枝桿菌 (NTM) 藥物作用於細胞壁的特有成分：
    • 異菸鹼醯肼 (Isoniazid, INH)：抑制 黴菌酸 (mycolic acid) 的合成。
    • 乙胺丁醇 (Ethambutol)：抑制 阿拉伯半乳聚醣 (arabinogalactan) 的合成。
• 抑制細菌細胞膜功能的抗生素：
  • 達托黴素 (Daptomycin)：
    • 作用機轉：脂胜肽類 (lipopeptide) 抗生素，插入細菌 細胞膜，引起膜 去極化 (depolarization)，導致細胞膜功能障礙和細菌死亡。
    • 抗菌譜：主要對 革蘭氏陽性菌 有效，包括多重抗藥性菌株如 抗萬古黴素金黃色葡萄球菌 (VRSA) 和 萬古黴素抗藥性腸球菌 (VRE)。
    • 對革蘭氏陰性菌無效：革蘭氏陰性菌的外膜 會阻止達托黴素到達細胞膜，例如對 嗜麥芽窄食單胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia) 無效。
• 抑制細菌蛋白質合成的抗生素：
  • 細菌核糖體：由 50S 大次單元 和 30S 小次單元 組成，負責蛋白質合成。
  • 作用於 50S 亞基：
    • 利奈唑胺 (Linezolid)：噁唑烷酮類 (oxazolidinones)，結合到細菌 核糖體 50S 亞基，阻止起始複合體的形成，抑制蛋白質合成。
    • 巨環內酯類 (Macrolides)：
      • 代表藥物：紅黴素 (erythromycin)、日舒 (azithromycin)、克拉黴素 (clarithromycin)。
      • 作用機轉：結合細菌 核糖體 50S 亞基，抑制蛋白質合成。
      • 臨床應用：黴漿菌感染 和 嗜肺退伍軍人桿菌 感染的首選藥物之一。
    • 林可醯胺類 (Lincosamides)：
      • 代表藥物：克林黴素 (Clindamycin)。
      • 作用機轉：結合到細菌 核糖體 50S 大次單元，抑制蛋白質合成。具良好組織穿透性，能於吞噬細胞內達到較高濃度，對某些細胞內細菌具活性。
    • 鏈陽菌素類 (Streptogramins)。
    • 抗藥性機制：23S rRNA 甲基化 (methylation) 會改變 50S 亞基結構，導致上述藥物無法有效結合。
  • 作用於 30S 亞基：
    • 四環黴素類 (Tetracyclines)：
      • 作用機轉：抑制細菌蛋白質合成。
      • 臨床應用：披衣菌感染、黴漿菌感染 的首選藥物之一，能有效穿透細胞膜。
• 抑制細菌核酸合成的抗生素：
  • 甲硝唑 (Metronidazole)：
    • 作用機轉：前驅藥物 (Prodrug)，需在 厭氧環境下 被細菌活化，產生 有毒物質破壞細菌 DNA，導致 DNA 鏈斷裂，抑制 核酸合成。
    • 抗菌譜：對 專性厭氧菌 (obligate anaerobes) 及某些 原蟲 (protozoa) 感染非常有效。
    • 臨床應用：治療由 鬆脆類桿菌 (Bacteroides fragilis) 引起的腹腔感染。
  • 氟喹諾酮類 (Fluoroquinolones)：
    • 作用機轉：抑制細菌 DNA 旋轉酶 (DNA gyrase) 及 拓撲異構酶 IV (topoisomerase IV)，阻斷 DNA 複製。
    • 臨床應用：黴漿菌感染 及 嗜肺退伍軍人桿菌 感染的治療選項之一。
  • 利福布丁 (Rifabutin)：利福黴素類抗生素，作用機轉類似 利福平 (Rifampicin)，抑制細菌 RNA 聚合酶，阻斷 RNA 合成。
• 磺胺類藥物 (sulfonamides)：
  • 作用機轉：廣效性抗菌劑，抑制細菌的 葉酸 (folic acid) 合成途徑。
  • 葉酸 是細菌合成 核酸 (DNA, RNA) 和 胺基酸 (amino acids) 所必需的輔酶。
  • 細菌需利用 對胺基苯甲酸 (para-aminobenzoic acid, PABA) 自行合成葉酸。
  • 磺胺類藥物 結構類似 PABA，會 競爭性抑制二氫葉酸合成酶 (dihydropteroate synthase)，阻斷葉酸合成。
  • 選擇性毒性：哺乳類細胞無法自行合成葉酸，必須從飲食中攝取，因此對哺乳類細胞毒性較低。
  • 與 PBPs 無關。

二、 抗真菌藥物

• 真菌細胞膜與細胞壁：
  • 細胞膜：主要固醇為 麥角固醇 (ergosterol)。
  • 細胞壁：主要成分為 β-(1,3)-D-葡聚醣 (β-(1,3)-D-glucan)、1,3-α-葡聚醣 (1,3-α-glucan) 和 幾丁質 (Chitin)。
  • 1,3-α-葡聚醣：是許多致病性真菌（如 巴西副球黴菌 (Paracoccidioides brasiliensis)、組織胞漿菌 (Histoplasma capsulatum)、芽生菌 (Blastomyces dermatitidis)）在 酵母菌形態 下細胞壁的重要成分。它能覆蓋或屏蔽具有免疫原性的 1,3-β-葡聚醣，幫助真菌逃避免疫系統識別，增強致病力。
  • 1,3-β-葡聚醣：是真菌細胞壁的常見成分，具有高度免疫原性，能被宿主免疫細胞（如巨噬細胞）上的 模式識別受體 (PRRs，如 Dectin-1) 識別。
  • 幾丁質：真菌細胞壁的結構性成分，提供強度。
  • 半乳甘露聚醣 (Galactomannan)：某些真菌（如 麴菌 (Aspergillus)）細胞壁的成分，可作為診斷標誌物。
• 多烯類抗真菌藥物 (Polyene antifungals)：
  • 代表藥物：制黴菌素 (Nystatin)、兩性黴素 (Amphotericin B)。
  • 作用機轉：與真菌細胞膜上的 麥角固醇 (ergosterol) 結合，形成 孔洞，導致細胞膜通透性改變，細胞內容物滲漏，最終導致真菌細胞死亡。
  • 臨床應用差異：
    • 兩性黴素：主要用於治療 全身性深部真菌感染。
    • 制黴菌素：因毒性較高且吸收差，主要用於治療皮膚或黏膜的 局部真菌感染。
• 唑類 (Azoles) 藥物：
  • 代表藥物：酮康唑 (ketoconazole)、氟康唑 (fluconazole)、伏立康唑 (voriconazole)、伊曲康唑 (itraconazole)。
  • 作用機轉：抑制真菌 細胞色素 P450 依賴性酶 (lanosterol 14-α-demethylase 或 CYP51A)，阻斷 麥角固醇 合成。
  • 抗藥性機制：CYP51A 基因突變 導致酶結構改變，降低藥物結合效率。
• 棘白菌素 (Echinocandins)：
  • 作用機轉：抑制真菌 細胞壁 β-(1,3)-D-葡聚醣 的合成。
• 放線菌酮 (Cycloheximide)：
  • 作用機轉：抑制真菌的 蛋白質合成。
  • 臨床應用：用於選擇性培養某些病原性真菌（如 組織胞漿菌 (Histoplasma capsulatum)、芽生菌 (Blastomyces dermatitidis)、球孢子菌 (Coccidioides immitis)），因其對這些病原菌影響較小，可抑制快速生長的腐生真菌干擾。

微生物學

一、 細菌學

• 生物膜 (Biofilm)：
  • 定義：細菌群體分泌 胞外多醣體 (extracellular polymeric substance, EPS) 等物質，形成黏液狀基質，包覆細菌並附著於物體表面。
  • 臨床意義：
    • 免疫逃避：保護細菌免受宿主免疫系統攻擊。
    • 抗生素抗性：抗生素難以穿透，且生物膜內細菌代謝活性較低。
    • 相關疾病：導管相關感染、囊性纖維化病人的肺部感染。
• 細菌抗藥性機制：
  • 革蘭氏陰性菌的抗藥性機制：
    • 酵素水解：分泌酵素（如 β-內醯胺酶）水解抗生素，使其失去活性（例：分解 青黴素、頭孢菌素）。
    • Class B β-內酰胺酶 (Metallo-β-lactamases, MBLs)：
      • 一種廣效型β-內酰胺酶，需 鋅離子 等金屬離子為輔因子。
      • 能水解多種β-內酰胺類抗生素，特別是 碳青黴烯類抗生素 (carbapenems)。
      • 基因常位於 質體 (plasmid) 上，易於細菌間傳播。
    • 作用標的突變：細菌基因突變，改變抗生素靶點，使其無法有效結合（例：DNA 旋轉酶突變 導致對 氟喹諾酮類 抗藥性；核糖體突變 導致對 胺基醣苷類 抗藥性）。
    • 排出抗生素：透過 外排幫浦 (efflux pumps) 將進入菌體內的抗生素泵出，使其無法達到有效濃度（例：對 四環黴素、氟喹諾酮類 等多種抗生素）。
    • 改變細胞膜通透性：革蘭氏陰性菌 的外膜 孔蛋白 (porins) 減少或改變，限制抗生素進入菌體。
• 內孢子 (Endospore)：
  • 形成菌種：某些 革蘭氏陽性菌，如 芽孢桿菌屬 (Bacillus) 和 梭狀芽孢桿菌屬 (Clostridium)。
  • 形成原因：在惡劣環境下形成的一種 休眠結構。
  • 特性：具有高度 抗熱、抗乾燥、抗輻射 和 抗化學物質 能力，代謝活動幾乎停止。
  • 重要提示：革蘭氏陰性菌不具備形成內孢子的能力。
• 披衣菌 (Chlamydia trachomatis)：
  • 特性：細胞內寄生菌，不具細胞壁。
  • 致病性：特定血清型 (L1, L2, L3) 引起 花柳性淋巴肉芽腫 (lymphogranuloma venereum, LGV)。
  • 治療：四環黴素類抗生素 (Doxycycline) 為首選藥物。
• 肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae)：
  • 特性：沒有細胞壁 的細菌。
  • 治療：由於無細胞壁，β-內醯胺類抗生素無效。需使用作用於其他靶點的抗生素，例如 巨環內酯類 (macrolides)、四環黴素類 (tetracyclines) 或 氟喹諾酮類 (fluoroquinolones)。
• 嗜肺退伍軍人桿菌 (Legionella pneumophila)：
  • 特性：革蘭氏陰性桿菌，為 細胞內寄生菌，主要在巨噬細胞內繁殖。
  • 致病性：主要引起 退伍軍人症 (Legionnaires' disease)，一種嚴重的肺炎。
  • 治療：需選擇能穿透細胞膜並在細胞內達到有效濃度的抗生素，如 巨環內酯類 (macrolides) (如 阿奇黴素 (azithromycin) 和 紅黴素 (erythromycin)) 和 氟喹諾酮類 (fluoroquinolones) (如 左氧氟沙星 (levofloxacin) 和 環丙沙星 (ciprofloxacin))。克林黴素 (clindamycin) 亦可能被考慮作為替代方案。
• 腸道菌群 (Gut Microbiota)：
  • 定義：居住在腸道中的微生物群落，主要由 共生細菌 組成，對人體健康至關重要。
  • 生理功能：參與 食物消化、維生素合成 (如 維生素K、B群)、訓練免疫系統、抵禦病原菌入侵 (屏障效應)。
  • 失衡 (Dysbiosis)：
    • 原因：廣效型抗生素 (broad-spectrum antibiotics) 不加區分地殺死腸道好菌和壞菌，破壞腸道菌群平衡。
    • 後果：腹瀉、增加感染風險 (如 艱難梭菌感染)、長期健康問題 (如 代謝疾病、發炎性腸道疾病、過敏和自體免疫疾病)。
• 禽型分枝桿菌群 (Mycobacterium avium Complex, MAC)：
  • 定義：一組 非結核分枝桿菌 (nontuberculous mycobacteria, NTM)，包括 鳥型分枝桿菌 (M. avium) 和 胞內分枝桿菌 (M. intracellulare)。
  • 特性：廣泛存在於環境中，可引起肺部疾病、播散性感染（尤其在免疫功能低下者）。
  • 治療：通常需要 多種藥物聯合治療，標準方案包括一種 巨環內酯類抗生素 (macrolide)（如 阿奇黴素 (azithromycin) 或 克拉黴素 (clarithromycin)），搭配 乙胺丁醇 (ethambutol) 和 利福布丁 (rifabutin)。

二、 真菌學

• 真菌菌絲形態：
  • 有中隔菌絲 (Septate hyphae)：菌絲內有橫向隔膜分隔細胞。
    • 例如：麴菌 (Aspergillus spp.)、鐮孢菌 (Fusarium spp.)、毛孢子菌 (Trichosporon spp.)、足放線菌屬 (Scedosporium spp.)。
  • 無中隔菌絲 (Aseptate hyphae) 或 少中隔菌絲 (Pauci-septate hyphae)：菌絲內無或只有少量橫向隔膜，菌絲通常較寬大，細胞核分散。
    • 典型特徵見於 接合菌 (Zygomycetes)，例如 根黴菌 (Rhizopus spp.)。
• 雙形性真菌 (Dimorphic Fungi)：
  • 定義：在不同環境條件下（通常是溫度）能呈現兩種不同形態的真菌。
  • 致病性：深部黴菌 (systemic mycoses) 感染多由此類真菌引起，常因吸入孢子在肺部開始感染，然後可能擴散到全身。
  • 環境中 (低溫)：通常為 黴菌型 (mold)。
  • 宿主體內 (高溫)：通常為 酵母型 (yeast) 或特殊組織形態。
  • 巴西副球黴菌 (Paracoccidioides brasiliensis)：
    • 在宿主體內（37°C）以酵母菌形式存在，其細胞壁成分會改變以適應宿主環境並逃避免疫反應。
    • 最顯著的特徵是呈現 「舵輪 (mariner's wheel)」樣的多重出芽生殖 (multiple budding)。這是診斷 南美洲副球黴菌病 (Paracoccidioidomycosis) 的重要依據。
• 念珠菌屬 (Candida spp.)：
  • 基本形態：通常以 酵母菌 (yeast) 形態存在。
  • 致病性形態：在特定條件下（如侵入宿主組織），許多種類會形成 假菌絲 (pseudohyphae) 或 真菌絲 (true hyphae)，這些絲狀構造是重要的致病因子。
  • 白色念珠菌 (Candida albicans)：典型的雙形性真菌，能形成酵母菌、假菌絲、真菌絲及發芽管 (germ tube)。
  • 光滑念珠菌 (Candida glabrata)：
    • 形態特徵：幾乎只以 酵母菌形態 生長，不形成假菌絲或真菌絲。
    • 臨床意義：僅次於白色念珠菌的 第二常見 侵入性念珠菌感染病原體。
• 馬拉色菌 (Malassezia) 屬：
  • 分類：親脂性 (lipophilic) 酵母菌，人體和動物皮膚上的 正常菌群。
  • 生長需求：
    • 大多數菌種 (如 M. furfur, M. globosa, M. sympodialis) 需 外源性脂質。
    • Malassezia pachydermatis：唯一不需外源性脂質 即可生長的菌種，可在不含脂質的常規培養基上培養。
  • 致病性：M. pachydermatis 常見於動物（特別是狗）的皮膚感染，如 外耳炎。
• 馬爾尼菲籃狀菌 (Talaromyces marneffei) 感染 (Talaromycosis)：
  • 特徵：東南亞地區特有的雙形性真菌，主要影響 HIV 感染者 等免疫功能低下者。
  • 雙形性表現：
    • 環境中 (低溫)：黴菌型。
    • 宿主體內 (高溫)：卵圓形酵母細胞，分裂方式為 裂殖 (fission)，細胞中間可見 橫膈，常在吞噬細胞內發現。
• 粗球黴菌 (Coccidioides immitis)：
  • 分佈：美國西南部和中南美洲的 乾旱地區。
  • 雙形性表現：
    • 環境中 (低溫)：菌絲體 形式，產生 感染性的關節孢子 (arthroconidia)。
    • 宿主體內 (高溫)：關節孢子吸入後轉化為 大型、厚壁的酵母團 (spherule)，內部充滿 內生孢子 (endospores)。酵母團破裂時釋放內生孢子，形成新的酵母團。
• 新型隱球菌 (Cryptococcus neoformans)：
  • 特徵：具 莢膜 的 酵母菌，引起 隱球菌病 (cryptococcosis)。
  • 酚氧化酶活性：能將含 咖啡酸 (caffeic acid) 的底物轉化為 黑色素 (melanin)。
  • 鑑別培養基：在 鳥糞籽瓊脂 (niger seed agar/Staib's agar/birdseed agar) 上因咖啡酸轉化為黑色素而呈現 咖啡色或棕色菌落。
• 紅酵母屬 (Rhodotorula spp.)：
  • 特徵：產生 類胡蘿蔔素 (carotenoid pigments)，使菌落在培養基上呈 粉紅色、橘紅色或紅色。
• 酵母菌形態鑑別常用培養基：
  • 玉米粉瓊脂 (cornmeal agar)：用於鑑別酵母菌的形態特徵，如 假菌絲 (pseudohyphae) 和 厚膜孢子 (chlamydospores)。
• 產色芽生黴菌症 (Chromoblastomycosis)：
  • 病原菌：主要由 深色真菌 (dematiaceous fungi) 引起，如 Fonsecaea pedrosoi、Phialophora verrucosa。
  • 流行病學：常見於 熱帶和亞熱帶地區，透過 皮膚創傷 感染。
  • 典型組織學特徵：存在 硬化體 (sclerotic bodies)，又稱 Medlar bodies 或 fumagoid bodies。
  • 硬化體：厚壁、棕色、圓形或橢圓形的 酵母樣細胞，通常呈 分隔狀 (septate)，形似 銅錢或雪茄狀。
• 皮癬菌 (Dermatophytes)：
  • 定義：感染皮膚、毛髮、指甲等 角質化組織 的真菌，引起 皮癬 (tinea)。
  • 分類：主要分為 毛癬菌屬 (Trichophyton)、小孢癬菌屬 (Microsporum) 和 表皮癬菌屬 (Epidermophyton)。
  • 傳播途徑：人傳人、動物傳人、土壤傳人。
  • 形態學特徵：

• 麴菌 (Aspergillus spp.)：
  • 顯微鏡特徵：菌絲為 有中隔菌絲 (septate hyphae)。
  • 產孢結構：菌絲頂端膨大形成 頂囊 (vesicle)，其上長有瓶狀或棒狀的 分生孢子梗 (phialides)，產生一串串的 分生孢子 (conidia)，外觀似 蒲公英或花灑。

三、其他真菌感染鑑別

人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染治療

一、 抗反轉錄病毒療法 (ART)

• 定義：ART (Antiretroviral Therapy)，即過去所稱的 高效抗反轉錄病毒療法 (HAART)，是治療 HIV 感染 的標準方法。
• 治療原則：
  • 多藥組合：通常使用至少 三種不同作用機轉 的藥物組合。
  • 目的：達到最大程度的 病毒抑制，並 減少抗藥性產生。
  • 禁忌：單一藥物治療 會迅速導致病毒產生 抗藥性。

二、 主要藥物種類 (依作用機轉)

• 反轉錄酶抑制劑 (Reverse transcriptase inhibitors, RTIs)：
  • 作用機轉：阻斷 HIV 將 RNA 基因組逆轉錄成 DNA 的過程。
  • 代表藥物：Zidovudine (AZT, Retrovir) (核苷類反轉錄酶抑制劑, NRTI) 是第一個被批准用於治療 HIV 的藥物。
• 蛋白酶抑制劑 (Protease Inhibitor, PI)：
  • 作用機轉：抑制病毒蛋白的裂解和成熟，阻止病毒組裝。
  • 代表藥物：Darunavir。
• 整合酶抑制劑 (Integrase Inhibitor, INI/INSTIs)：
  • 作用機轉：抑制病毒 DNA 整合到宿主細胞基因組，阻斷病毒複製。
  • 代表藥物：Raltegravir。
• 進入抑制劑 (Entry Inhibitors)：
  • 作用機轉：抑制 HIV 進入宿主細胞。
  • 代表藥物：恩夫韋 (Enfuvirtide)。它是一種合成的 胜肽 (peptide)，模仿HIV病毒包膜蛋白gp41的一個區域，結合到 gp41 上，阻止病毒包膜與宿主細胞膜融合，從而阻斷病毒進入細胞。
  • 給藥方式：胜肽類藥物通常分子量較大，不耐口服消化，常以 注射方式 給藥。

結核病 (Tuberculosis, TB) 抗藥性

• 多重抗藥結核桿菌 (MDR-TB)：對最有效的兩種一線抗結核藥物 異菸鹼醯肼 (isoniazid, INH) 和 利福平 (rifampicin, RIF) 同時具有抗藥性。
• 註：氟喹諾酮類藥物 (fluoroquinolones) (如 levofloxacin, moxifloxacin) 是治療 MDR-TB 的重要二線口服藥物。
• 廣泛性抗藥結核桿菌 (XDR-TB)：在 MDR-TB 基礎上，進一步對 任何一種氟喹諾酮類藥物 以及 至少一種三種二線注射型藥物 (包括 kanamycin, amikacin, capreomycin) 中的一種具有抗藥性。

其他抗病毒藥物

臨床微生物培養基

• 緩衝活性碳酵母萃取物瓊脂 (buffered charcoal yeast extract agar, BCYE agar)：主要用於培養 嗜肺退伍軍人桿菌 (Legionella pneumophila)。