抗高血壓藥物分類與階梯治療（Antihypertensive Drugs）：第一線四大類到抗藥性高血壓

高血壓用藥的考點很集中：哪四類是第一線、每一類的招牌副作用、特殊族群怎麼選、抗藥性時加哪個藥、以及急症與亞急症的降壓速度差別。把這幾塊記牢就能穩拿分。

高效考點與陷阱

• 第一線只有四類：thiazide／thiazide-like 利尿劑、ACEI、ARB、長效 dihydropyridine（DHP）CCB。β-blocker 不是第一線，中風預防較差（比 CCB 高 36%、比 thiazide 高 30%），留給強適應症。

• ACEI 才有乾咳（10–20%）與血管性水腫（黑人族群尤其明顯）；ARB 兩者都少很多。ACEI 與 ARB 都會高血鉀、都是妊娠禁忌。要阻斷 RAS 又怕水腫時，黑人優先選 ARB（血管性水腫風險約低 3 倍）。

• DHP CCB 的週邊水腫是劑量依賴，而且利尿劑壓不下來（來自前微血管血管擴張、不是容積過多）。amlodipine 是首選，HFrEF 要避免，另有牙齦增生。

• 非 DHP（diltiazem、verapamil）造成心搏過慢、便秘（verapamil 尤甚）；高度 AV／SA 阻斷、HFrEF、與 β-blocker 併用都禁忌（加成心搏過慢與 AV 阻斷）。

• Thiazide 的代謝副作用一串：低血鉀、低血鈉、高血鈣、高尿酸、高血糖、血脂異常。chlorthalidone 半衰期長、實證降低心血管事件，優於 hydrochlorothiazide。eGFR 太低時改用 loop 利尿劑。

• 抗藥性高血壓（三種藥含利尿劑仍未控制）第四線加 spironolactone，是最有效的加藥；但要 eGFR ≥45、血鉀不高。spironolactone 抗雄性素會造成男性女乳（約 9%）；eplerenone 沒有抗雄性素但效力較弱。

• Clonidine 突然停藥會反彈性高血壓危象，一定要漸減。

• 直接血管擴張劑（hydralazine、minoxidil）要配 β-blocker（防反射性心搏過速）加利尿劑（防體液滯留）。hydralazine 會藥物性紅斑性狼瘡，minoxidil 造成女性多毛。

• 妊娠安全用藥是 methyldopa、labetalol、nifedipine；ACEI／ARB 致畸禁用，hydralazine 用於急性處置。

• 高血壓急症（>180/120 mmHg ＋ 急性標的器官損傷）第一小時只降約 25%，別降太猛，以免自我調節受損造成器官灌流不足。

• Aliskiren 是直接腎素抑制劑，擋住 renin 把 angiotensinogen 切成 angiotensin I 的那一步，是唯一會把血漿腎素活性（PRA）壓下去的 RAS 阻斷劑（ACEI／ARB 反而讓 PRA 上升）。禁止與 ACEI／ARB 併用於糖尿病人（ALTITUDE 試驗：高血鉀、低血壓、腎損傷增加），妊娠禁忌。

• Fenoldopam 是選擇性 D1 dopamine 受體致效劑，經 Gs－adenylyl cyclase 升高 cAMP，擴張周邊與腎血管、增加腎血流與排鈉；只有靜脈劑型，半衰期約 10 分鐘，用於嚴重高血壓與高血壓急症。青光眼／眼壓高者避免（會升高眼內壓）。

• Diazoxide 與 minoxidil 都是 ATP 敏感性鉀通道（K-ATP）開啟劑；diazoxide 多一項：它同時打開胰島 β 細胞的 K-ATP，讓細胞過極化、鈣流入減少、抑制 insulin 釋放，所以會高血糖，也反過來用於高胰島素性低血糖與 insulinoma。

• Midodrine 是 α1 致效劑（活性代謝物 desglymidodrine），是升壓藥、治姿勢性低血壓，不是降血壓藥。考題常把它混進 doxazosin（α1 阻斷）、clonidine（中樞 α2）、betaxolol（β1 選擇性阻斷，也做青光眼眼藥水）這串降壓藥裡。

• Sacubitril 是前驅藥，活性代謝物抑制 neprilysin，讓 ANP／BNP／CNP、bradykinin、adrenomedullin 不被降解。它本身不活化 BNP 受體，只是「不讓利鈉肽被拆掉」。

• Neprilysin 也會降解 angiotensin I 與 II，單用 sacubitril 會使 angiotensin II 累積、抵消療效，所以必須與 valsartan 併用成 ARNI。

• ARNI 因 bradykinin 累積仍有血管性水腫風險；與 ACEI 絕對不可併用，換藥要間隔 36 小時。

• Nesiritide 是重組人類 BNP，直接活化 NPR-A（顆粒型 guanylyl cyclase）→ cGMP 上升 → 血管擴張＋利尿。走 cGMP，不是 cAMP，也不是正性肌力藥。

• 正性肌力三條路：digoxin 抑制 Na⁺／K⁺-ATP 酶（經 Na⁺／Ca²⁺ 交換升細胞內鈣，與 cAMP 無關）、dobutamine 活化 β1 受體升 cAMP、milrinone 抑制 phosphodiesterase type 3（PDE3）讓 cAMP 不被分解。milrinone 繞過 β 受體，β-blocker 使用中或 β-blocker 中毒時仍有效。

• 減緩心室重塑（ventricular remodeling／dilation）、降低死亡率的是神經內分泌阻斷藥：ACEI／ARB、ARNI、β-blocker、MRA、SGLT2 抑制劑。正性肌力藥（digoxin、dobutamine、milrinone）與鈣離子通道阻斷劑都不能減緩重塑；nesiritide 只緩解症狀。

• Ivabradine 選擇性阻斷竇房結的 funny current（If，通道是 HCN4），單純減慢 phase 4 去極化、降低心率，不影響心肌收縮力、心室再極化與心內傳導。只對竇性節律有效（心房顫動無效）。招牌副作用是光幻視（phosphenes）。

• Nitrates 釋出 NO → 活化可溶性 guanylyl cyclase → cGMP 上升 → 血管平滑肌放鬆；治療劑量下以擴張靜脈為主，降低前負荷（preload）與心室壁張力，減少心肌耗氧。

• 連續暴露 24 小時內就產生硝酸鹽耐藥性，每天要留至少 8–12 小時的空窗期。炸藥廠工人的 "Monday disease"（週一頭痛／心絞痛）在一週工作中消失，正是因為產生耐藥性；週末停止暴露後耐藥性消退，週一又復發。

• Nitroprusside 自發釋出 NO（不需酵素代謝），動靜脈平衡擴張，只走靜脈輸注、不產生耐藥性；毒性是氰化物與 thiocyanate 蓄積（解毒用 sodium thiosulfate、hydroxocobalamin）。

• Ranolazine 抑制晚期鈉電流（late Na⁺ current），細胞內鈉不過載，Na⁺／Ca²⁺ 交換器的逆向運轉減少，舒張期鈣濃度下降、心肌鬆弛改善。它不是直接抑制 Na⁺／Ca²⁺ 交換器，也不影響心率與血壓。會輕度延長 QT。

• Nicorandil 有雙重機轉：開啟 K-ATP 通道（過極化、關掉 L 型鈣通道、擴張小動脈）＋ 提供 NO（cGMP、擴張靜脈）。它不打開鈉通道。

• Molsidomine 是前驅藥，代謝成 SIN-1 後釋出 NO，走 cGMP 而非 cAMP，用於心絞痛。

• 肺動脈高壓只有三條藥物路徑：前列環素類（epoprostenol、treprostinil、iloprost、selexipag，經 IP 受體升 cAMP）、內皮素受體拮抗劑（bosentan、macitentan、ambrisentan）、NO–cGMP 路徑（PDE5 抑制劑 sildenafil／tadalafil、可溶性 guanylyl cyclase 刺激劑 riociguat）。

• 內皮素受體拮抗劑造成血管擴張的方式是「移除 ET-1 經 Gq－PLC 引起的收縮」，不經 cGMP。bosentan 有肝毒性（每月驗肝功能）與致畸性。

• CGRP 拮抗劑是偏頭痛用藥。CGRP 本身是血管擴張胜肽，擋掉它不會降肺動脈壓，不屬於肺高壓治療。

• Latanoprost（PGF2α，青光眼）、dinoprostone（PGE2，催生）、misoprostol（PGE1 類似物，護胃）、alprostadil（PGE1）都不是肺高壓用藥；肺高壓要的是 PGI2（prostacyclin）路徑。

• Riociguat 與 PDE5 抑制劑同走 cGMP，兩者不可併用（嚴重低血壓）。

記憶口訣

• 「ACE 咳、腫、鉀、孕」：ACEI 的招牌四害是乾咳、血管性水腫、高血鉀、妊娠禁忌；換 ARB 能去咳去腫，但高血鉀與妊娠禁忌仍在。

• 「DHP 腫腳、利尿無效」：dihydropyridine CCB 的水腫是血管性的，利尿劑壓不下來。

• 「抗藥找 spiro」：抗藥性高血壓的第四線加 spironolactone，記得門檻是 eGFR ≥45、血鉀不高。

• 「血管擴張，配 β 加利尿」：hydralazine／minoxidil 一定要配 β-blocker 防反射性心搏過速、配利尿劑防水腫。

• 「孕婦用甲、拉、硝」：妊娠高血壓安全藥是 methyldopa（甲）、labetalol（拉）、nifedipine（硝）。

• 「急降兩成五」：高血壓急症第一小時只降約 25%，降太快反而傷器官灌流。

• 「腎素 aliskiren、D1 fenoldopam、K-ATP diazoxide」：三個非典型降壓藥的機轉，一字一對。

• 「diazoxide 開鉀又擋胰島素」：同樣是 K-ATP 開啟劑，diazoxide 比 minoxidil 多一手——抑制 insulin 釋放、造成高血糖。

• 「midodrine 是升不是降」：名字混在降壓藥選項裡，但它是 α1 致效劑，治姿勢性低血壓。

• 「沙庫不活化，只是不讓拆」：sacubitril 不活化 BNP 受體，只是抑制 neprilysin、不讓利鈉肽被降解；真正活化 BNP 受體的是 nesiritide。

• 「拆得少，Ang II 也多，所以要配 valsartan」：neprilysin 連 angiotensin 一起降解，抑制它會讓 angiotensin II 升高，必須配 ARB。

• 「強心三路：地高辛擋幫浦、多巴酚胺踩 β、米力農關 PDE3」：digoxin 走 Na⁺／K⁺-ATP 酶，dobutamine 走 β1－cAMP，milrinone 走 PDE3－cAMP。

• 「強心不救命，阻斷才逆轉」：正性肌力藥不減緩心室重塑；減緩重塑的是 ACEI／ARB、ARNI、β-blocker、MRA、SGLT2i。

• 「funny 只管快慢」：ivabradine 只擋竇房結 If 電流、只降心率，收縮力、再極化、傳導都不動。

• 「硝酸鹽先鬆靜脈、降前負荷」：nitrates 主要擴張靜脈、減少 preload；要留 8–12 小時空窗期防耐藥。

• 「硝普鈉不耐藥，但會中氰」：nitroprusside 不產生耐藥性，代價是氰化物毒性。

• 「ranolazine 擋晚鈉」：抑制 late Na⁺ current，鈉不過載、鈣不過載，不影響心率血壓。

• 「nicorandil 一手開鉀、一手放 NO」：K-ATP opener ＋ NO donor，兩條路都擴血管；就是不開鈉通道。

• 「肺高壓三條路：環素、內皮素、一氧化氮」：prostacyclin 類、endothelin 受體拮抗、NO–cGMP（PDE5i／riociguat）。CGRP 拮抗是偏頭痛，不在其中。

• 「bosentan 擋收縮，不走 cGMP」：內皮素受體拮抗劑是把 Gq 引起的收縮拿掉，不是升 cGMP。

血壓要降，靠的無非兩件事：把血管放鬆，或把體內的水分與鈉排掉。所有抗高血壓藥都在這兩條主軸上分工。

指引把證據最強的四類列為第一線，其他藥留給特定適應症或抗藥性高血壓。這章的重點是每一類的機轉、招牌副作用，還有選藥的族群差異。

第一線抗高血壓藥物

第一線有四類，都有最強的心血管預防證據，適合大多數高血壓病人當起始治療。

thiazide 與 thiazide-like 利尿劑阻斷遠曲小管的鈉-氯共同輸送體（NCC），減少鈉再吸收，並透過尚未完全清楚的機轉降低周邊血管阻力。

常用藥有 chlorthalidone（每天 12.5–25 mg，半衰期長、實證降低心血管事件，是首選）、hydrochlorothiazide（每天 12.5–50 mg）、indapamide（每天 1.25–2.5 mg）。招牌副作用是低血鉀、低血鈉（在第一線裡風險最高）、高血鈣、高尿酸、高血糖、血脂異常。收縮壓相對安慰劑約降 14 mmHg。

ACEI 抑制血管收縮素轉化酶，擋住血管收縮素 I 轉成 II，減少血管收縮與 aldosterone 分泌。

常用藥有 lisinopril、enalapril、ramipril、benazepril。招牌副作用是乾咳（10–20%，明顯高於 ARB）、血管性水腫（黑人族群約比 ARB 常見 3 倍）、高血鉀（CKD 尤其）、雙側腎動脈狹窄時急性腎損傷、低血壓。禁忌是妊娠（致畸）、雙側腎動脈狹窄、與 ARB 併用。收縮壓約降 12 mmHg。

ARB 擋住血管收縮素 II 與 AT1 受體結合，一樣防血管收縮與 aldosterone 釋放。

常用藥有 losartan、valsartan、olmesartan、candesartan、azilsartan。招牌副作用是高血鉀、雙側腎動脈狹窄時急性腎損傷、低血壓，咳嗽與血管性水腫都比 ACEI 少（所以黑人族群要阻斷 RAS 時優先選 ARB）。禁忌同 ACEI：妊娠、雙側腎動脈狹窄、與 ACEI 併用。收縮壓約降 11 mmHg。

鈣離子通道阻斷劑分兩型。dihydropyridine（DHP）型阻斷血管平滑肌的 L 型電位依賴鈣通道，造成血管擴張，是高血壓的首選型。

常用藥有 amlodipine（每天 2.5–10 mg，耐受就首選）、nifedipine LA、felodipine。招牌副作用是劑量依賴的週邊水腫（最常見，利尿劑無效）、牙齦增生、頭痛、臉部潮紅。HFrEF 要避免。收縮壓約降 16 mmHg，是第一線裡降幅最大的。

非 DHP 型（diltiazem、verapamil）阻斷心臟組織與血管平滑肌的 L 型鈣通道，降低心率與收縮力。招牌副作用是心搏過慢、便秘（verapamil 尤甚）、噁心。禁忌是高度 AV 或 SA 阻斷、HFrEF、避免與 β-blocker 併用。收縮壓約降 4 mmHg，比 DHP 弱。

第二線抗高血壓藥物

礦皮質素受體拮抗劑（MRA）阻斷 aldosterone 與遠端腎元礦皮質素受體結合，促進排鈉、保鉀。

常用藥有 spironolactone（每天 25–100 mg，抗藥性高血壓首選）、eplerenone（抗雄性素副作用較少）。招牌副作用是高血鉀（3–5%，血鉀 >4.5 mEq/L 或 eGFR 偏低時避免）、急性腎損傷。spironolactone 特有的是男性女乳（約 9%）、性功能障礙、月經異常（來自抗雄性素／類黃體素作用）；eplerenone 沒有抗雄性素作用，但效力只有 spironolactone 的五到七成。強適應症是抗藥性高血壓、低腎素狀態、原發性醛固酮增多症。這一類降壓最強，收縮壓相對安慰劑約降 22 mmHg。

β-blocker 阻斷 β 腎上腺素受體，降低心率、收縮力與 renin 釋放。常用藥有 metoprolol succinate、carvedilol（另有 α 阻斷）、nebivolol。招牌副作用是疲倦、運動耐受下降、心搏過慢、注意力與記憶受損、憂鬱惡化、性功能障礙、支氣管痙攣（氣喘禁忌）。強適應症是缺血性心臟病、HFrEF、心梗後、心房顫動控制心室率。收縮壓約降 10 mmHg，在中風預防上不如第一線（比 CCB 高 36% 中風風險、比 thiazide 高 30%）。

α1 阻斷劑抑制血管平滑肌的 α1 受體、造成血管擴張。代表藥是 doxazosin。招牌副作用是姿勢性低血壓（老人尤其，約 9% 不良事件率）、跌倒與骨折、首劑昏厥。適應症是懷疑交感活性偏高、良性攝護腺肥大。

中樞 α2 促效劑刺激腦幹的中樞 α2 受體，減少交感輸出。常用藥有 clonidine、guanfacine。招牌副作用是鎮靜、口乾、疲倦、心搏過慢、姿勢性低血壓，還有突然停藥的反彈性高血壓危象（關鍵安全問題）。因為中樞副作用與停藥風險，屬於末線用藥。

直接血管擴張劑靠平滑肌鬆弛直接擴張周邊小動脈。常用藥有 hydralazine、minoxidil。招牌副作用是反射性心搏過速（需併 β-blocker）、體液滯留（需併利尿劑，minoxidil 配 loop）、hydralazine 的藥物性紅斑性狼瘡、minoxidil 造成女性多毛。適應症是嚴重抗藥性高血壓，hydralazine 也用於妊娠。

強適應症與特殊族群

選藥不只看降壓幅度，還要看病人合併什麼問題。

抗藥性高血壓指三種藥（含利尿劑）仍未達標。第四線加 spironolactone（每天 25–50 mg）是最有效的選擇；替代方案有 amiloride、eplerenone、β-blocker、doxazosin、clonidine。加藥前先確認利尿劑劑量足夠、服藥順從性 OK。

階梯治療

第一步：多數病人一開始就用兩種第一線藥（尤其血壓高於目標 20/10 mmHg 以上時）；血壓只輕度升高或體弱老人才單藥起始。

第二步：加到最大耐受劑量，需要時再加第三種第一線藥。

第三步：抗藥性高血壓（三種藥含利尿劑仍未控制）加 spironolactone，前提是 eGFR ≥45、血鉀不高。

第四步：改用其他第二線藥（amiloride、β-blocker、α-blocker、clonidine）或轉介高血壓專家。

高血壓急症與亞急症

兩者血壓都很高（>180/120 mmHg），差別在有沒有急性標的器官損傷。

高血壓急症有急性器官損傷（急性心衰竭／肺水腫、腦病變、顱內出血、急性缺血性中風、急性腎損傷、主動脈剝離、急性冠心症）。處置是立即住院（加護病房）、用可滴定的靜脈藥（nicardipine、clevidipine、labetalol 為佳）。降壓目標是第一小時降約 25%，之後 24–48 小時漸降到 140 mmHg。主動脈剝離是例外，目標收縮壓要更低、更快。降壓不能太猛，因為自我調節受損時會器官灌流不足。院內死亡率約 10%，一年死亡率 20–30%。

高血壓亞急症是血壓很高但沒有急性器官損傷。處置不用靜脈藥，改在門診重啟或加強口服藥，數天到數週內漸降。短期猛降沒有好處、還可能有害。

高血壓的其他機轉用藥

第一線與第二線之外，還有幾個靠特殊機轉降壓的藥，考題喜歡拿它們的受體與訊號路徑出題。

Aliskiren：直接腎素抑制劑

Aliskiren 直接抑制 renin 的酵素活性，擋住 angiotensinogen 被切成 angiotensin I 這第一步。

RAS 系統上，它的位置比 ACEI 與 ARB 都更上游。因為源頭被關掉，血漿腎素活性（PRA）跟著下降；ACEI 與 ARB 因為負回饋解除，PRA 反而上升。這一點是它的辨識特徵。

副作用有高血鉀、低血壓、腹瀉。禁忌是妊娠（致畸），以及糖尿病人不得與 ACEI／ARB 併用——ALTITUDE 試驗顯示併用會增加高血鉀、低血壓與腎損傷。

Fenoldopam：D1 dopamine 受體致效劑

Fenoldopam 選擇性活化周邊的 D1 dopamine 受體，經 Gs 蛋白活化 adenylyl cyclase、升高 cAMP，讓血管平滑肌放鬆。

它同時擴張腎血管、增加腎血流與排鈉，這是它與其他靜脈降壓藥的差別。

只有靜脈劑型，半衰期約 10 分鐘、容易滴定，用於嚴重高血壓與高血壓急症。眼壓會上升，青光眼病人避免。

Diazoxide：K-ATP 開啟劑，順便關掉胰島素

Diazoxide 打開血管平滑肌的 ATP 敏感性鉀通道（K-ATP），鉀離子外流讓細胞過極化，電位依賴的鈣通道關閉，小動脈擴張、血壓下降。

同一個機轉發生在胰島 β 細胞上，結果剛好相反：β 細胞過極化、鈣流入減少、insulin 釋放被抑制，所以 diazoxide 會造成高血糖，臨床也反過來用它治療高胰島素性低血糖與 insulinoma。

Minoxidil 同屬 K-ATP 開啟劑，但沒有抑制胰島素釋放這一手。「同機轉、多一項內分泌作用」是 diazoxide 的辨識點。

Midodrine 不是降壓藥

Midodrine 是前驅藥，活性代謝物 desglymidodrine 活化血管的 α1 受體、造成血管收縮，把血壓拉高，用於姿勢性低血壓，主要副作用是仰臥時高血壓。

考題常把它放進 doxazosin（α1 阻斷）、clonidine（中樞 α2 促效、減少交感輸出）、betaxolol（β1 選擇性阻斷，另有青光眼眼藥水劑型）這串真正的降壓藥中間，問「何者不降血壓」。

心衰竭用藥

心衰竭的用藥分成兩種思路。一種是阻斷神經內分泌活化（RAS 與交感），逆轉心室重塑、延長壽命。另一種是短期把心輸出量撐起來、緩解症狀。兩者的預後意義完全不同。

ARNI：sacubitril／valsartan

Sacubitril 是前驅藥，活性代謝物 LBQ657 抑制 neprilysin。

Neprilysin 是負責降解一堆血管活性胜肽的酵素。擋住它，ANP、BNP、CNP 不被拆掉，利鈉肽濃度上升，經 NPR-A 受體升高 cGMP，帶來血管擴張、排鈉利尿、交感活性下降、抗心室重塑。

這裡有個關鍵陷阱：sacubitril 本身不活化 BNP 受體，它只是讓內生的利鈉肽活得久一點。

Neprilysin 同時也降解 angiotensin I 與 angiotensin II。抑制它會讓 angiotensin II 累積、抵消療效，所以必須配上 ARB（valsartan）把 AT1 受體擋住，組成 ARNI。AT1 被擋住後，angiotensin II 轉去活化 AT2 受體，帶來血管擴張與抗增生。

Neprilysin 也降解 bradykinin，所以 ARNI 仍有血管性水腫風險。它與 ACEI 絕對禁止併用（bradykinin 加倍累積），從 ACEI 換成 ARNI 要間隔 36 小時。PARADIGM-HF 試驗顯示 ARNI 在 HFrEF 的心血管死亡與住院優於 enalapril。

Nesiritide：重組 BNP

Nesiritide 是重組人類 BNP，直接活化 NPR-A 受體。

NPR-A 本身是顆粒型 guanylyl cyclase，活化後產生的是 cGMP，不是 cAMP。結果是血管擴張、排鈉利尿、前後負荷下降。

它用於急性失代償性心衰竭緩解症狀，主要副作用是低血壓。ASCEND-HF 試驗沒有顯示死亡率好處。

Sacubitril 與 nesiritide 常被放在同一題裡對比：一個抑制降解酵素、一個直接活化受體，但兩者最終都是把 cGMP 拉上去。

正性肌力藥的三條路

三個代表藥各走一條訊號路徑，是必考的對照。

Milrinone 除了強心也擴張血管，屬於 inodilator，靜脈用於急性失代償。因為它作用在 β 受體的下游，病人正在用 β-blocker、或 β-blocker 中毒時仍然有效。代價是心律不整風險增加，長期口服使用會提高死亡率。

Digoxin 治療窗窄，只降低住院、不降低死亡率（DIG 試驗）。

考題的干擾選項要分清楚：tadalafil 是 PDE5 抑制劑、empagliflozin 是 SGLT2 抑制劑、riociguat 是可溶性 guanylyl cyclase 刺激劑，都不是 PDE3 抑制劑。

哪些藥能減緩心室重塑

心室擴大（ventricular dilation）與重塑是心衰竭惡化的核心。能減緩它、也能降低死亡率的，都是神經內分泌阻斷藥：ACEI／ARB、ARNI、β-blocker（bisoprolol、carvedilol、metoprolol succinate）、MRA、SGLT2 抑制劑。

正性肌力藥（digoxin、dobutamine、milrinone）把收縮力逼上來，卻不改變重塑，長期反而增加耗氧與心律不整。鈣離子通道阻斷劑對重塑無益、還有負性收縮力。nesiritide 這類利鈉肽只緩解症狀。

考題問「病人沒有水腫、也沒有嚴重腎衰竭時，什麼藥能有效減緩心室擴大」，答案是 ACEI。

Ivabradine：只降心率的藥

Ivabradine 選擇性阻斷竇房結的 funny current（If），通道是 HCN4。

If 是決定竇房結 phase 4 自發去極化速度的內向電流。擋掉它，phase 4 斜率變平、放電變慢、心率下降，其他都不動——心肌收縮力、心室再極化、心內傳導全部不受影響。這正是它與 β-blocker、鈣離子通道阻斷劑最大的分別。

適應症是 HFrEF、竇性節律、已用到最大耐受劑量 β-blocker 而心率仍 ≥70 次／分的病人，以及慢性穩定型心絞痛。心房顫動時因為節律不由竇房結主導，它無效。

招牌副作用是光幻視（phosphenes，視野出現亮點或閃光，來自視網膜的 HCN 通道），另有心搏過慢與心房顫動。

狹心症用藥：硝酸鹽與新型抗心絞痛藥

心絞痛的治療目標是把心肌的氧氣供需拉回平衡。硝酸鹽走「降低需求」這條路，新型藥物則各有巧思。

硝酸鹽的機轉

Nitroglycerin、isosorbide dinitrate、isosorbide mononitrate 在體內釋出一氧化氮（NO），NO 活化可溶性 guanylyl cyclase、cGMP 上升，活化 PKG，讓肌凝蛋白輕鏈去磷酸化，血管平滑肌放鬆。

治療劑量下以擴張靜脈為主。靜脈容量血管一鬆，回心血量減少，前負荷（preload）下降，心室壁張力與心肌耗氧跟著下降。這是硝酸鹽緩解心絞痛的主要機轉。

劑量更高才明顯擴張小動脈、降低後負荷。過度降壓會反射性心搏過速，反而增加耗氧。

禁忌方面，與 PDE5 抑制劑（sildenafil）併用會嚴重低血壓；nitrates 擴張腦血管、升高顱內壓，顱內壓已升高者不宜使用。

耐藥性與 Monday disease

連續暴露於硝酸鹽 24 小時內就會出現耐藥性，機轉包括血管內皮活性氧增加、粒線體 aldehyde dehydrogenase 2 失活、以及體液反射性代償。

處置方法是每天留至少 8–12 小時的空窗期（nitrate-free interval），長效 nitroglycerin 兩劑之間至少間隔 8 小時。

炸藥廠工人的 "Monday disease" 就是耐藥性的經典人體實驗。工人在工作環境吸入硝化甘油，週一出現頭痛、頭暈、心悸；隨著一週持續暴露產生耐藥性，症狀消失。週末離開工廠、耐藥性消退，下週一又復發，甚至出現戒斷性冠狀動脈痙攣。

Nitroprusside

Sodium nitroprusside 不需酵素代謝就自發釋出 NO，動脈與靜脈平衡擴張，只走靜脈輸注，起效與消退都以秒計，用於高血壓急症與急性心衰竭的後負荷減輕。

它不產生耐藥性，這是它與其他硝酸鹽最大的差別。

代價是每個分子帶五個氰化物離子，長時間或高劑量輸注會氰化物中毒（乳酸性酸中毒、意識改變）與 thiocyanate 蓄積（腎功能不全者尤其）。解毒用 sodium thiosulfate、hydroxocobalamin。藥液怕光，要避光給予。

Ranolazine

Ranolazine 抑制心肌的晚期鈉電流（late Na⁺ current）。

缺血心肌的晚期鈉電流異常增加，細胞內鈉過載，逼得 Na⁺／Ca²⁺ 交換器逆向運轉、把鈣送進細胞，造成舒張期鈣過載、心室僵硬、冠狀動脈血流受阻。

擋掉晚期鈉電流，鈉不過載、鈣也就不過載，舒張功能改善、冠狀動脈灌流回升。它是「間接」讓 Na⁺／Ca²⁺ 交換不再逆轉，不是直接抑制交換器本身——這是考題最常設的陷阱。

它不影響心率與血壓，適合心率或血壓已經偏低、無法再加 β-blocker 或鈣離子通道阻斷劑的病人。副作用是輕度延長 QT 間期（即使沒有長 QT 症候群的冠心病人也會），經 CYP3A4 代謝，與強效抑制劑併用要小心。

Nicorandil 與 molsidomine

Nicorandil 有兩個機轉。一是開啟 K-ATP 通道，鉀離子外流讓平滑肌過極化、電位依賴鈣通道關閉、細胞內鈣下降，小動脈擴張。二是提供 NO，經 cGMP 擴張靜脈。它打開的是鉀通道，不是鈉通道。主要副作用是口腔與腸胃道潰瘍。

Molsidomine 是前驅藥，肝臟代謝成 SIN-1 後自發釋出 NO，走 NO–cGMP 路徑（不是 cAMP），主要擴張靜脈、降低前負荷，用於心絞痛。

肺動脈高壓用藥

肺動脈高壓的病理是肺血管收縮加上血管重塑。治療藥物只有三條路徑，把三條路的代表藥與訊號記熟就能應付大多數題目。

前列環素類是 PGI2 致效劑，作用在 IP 受體、升高 cAMP，同時擴張肺血管、抑制血小板凝集與平滑肌增生。考題的干擾選項通常是其他前列腺素：latanoprost 是 PGF2α 類似物、用於青光眼；dinoprostone 是 PGE2、用於催生；misoprostol 是 PGE1 類似物、用於預防 NSAID 潰瘍；alprostadil 是 PGE1。這些都不治肺高壓。

內皮素受體拮抗劑的降壓方式是「把收縮拿掉」。內皮素 -1 經 ETA／ETB 受體走 Gq–PLC–IP3 讓細胞內鈣上升、血管收縮；擋掉受體，收縮解除、血管擴張，同時抑制平滑肌增生。整條路徑與 cGMP 無關，這是考題最愛問的辨別點。bosentan 有肝毒性（需每月監測肝功能）、貧血、致畸性（妊娠絕對禁忌）。

NO–cGMP 路徑有兩個切入點。PDE5 抑制劑（sildenafil、tadalafil）擋住 cGMP 的分解；riociguat 直接刺激可溶性 guanylyl cyclase，既能在沒有 NO 時獨立作用，也能提高酵素對 NO 的敏感度。兩者同走 cGMP，併用會嚴重低血壓，禁止合併。

CGRP 拮抗劑（erenumab、rimegepant 等）是偏頭痛用藥。CGRP 本身是強力血管擴張胜肽，擋掉它只會讓血管更收縮，不可能治肺高壓——考題把它混進來當唯一的錯誤選項。

鈣離子通道阻斷劑只用在急性血管反應性測試呈陽性的少數病人（約 5–10%），不是常規用藥。

cAMP、cGMP 與其他：心血管藥物訊號路徑總表

跨章節的機轉題常常只問一件事：這個藥把哪個第二傳訊者拉上去。整理成一張表最省力。

考題最常出的兩個否定題就落在這張表上：「何者不是藉由增加細胞內 cGMP 使血管擴張」選 bosentan；「nesiritide 使 cAMP 增加」是錯誤敘述，它走 cGMP。

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