藥理學 - 藥物作用原理與藥物動力學

藥物動力學 (Pharmacokinetics)

概述

• 定義：描述藥物在體內的吸收 (absorption)、分佈 (distribution)、代謝 (metabolism) 和排泄 (excretion) 過程。

藥物通過細胞膜的方式

• 被動擴散 (Passive diffusion)：
  • 最常見的方式，不需能量。
  • 藥物從高濃度向低濃度移動。
  • 親脂性藥物 (Lipophilic drugs) 易穿透細胞膜，吸收速度快。
  • 藥物需處於非離子態 (un-ionized form) 且脂溶性較高，才能有效穿透細胞膜。
• 水性孔道 (Aqueous pores)：
  • 細胞膜上的水性通道。
  • 允許小分子水溶性物質通過 (分子量通常不超過 100-200 Da)。
• 載體媒介運輸 (Carrier-mediated transport)：
  • 需要特定載體蛋白協助。
  • 促進性擴散 (Facilitated diffusion)：不需能量。
  • 主動運輸 (Active transport)：需能量。
• 胞吞作用 (Endocytosis) 和胞吐作用 (Exocytosis)：
  • 細胞膜內陷或外翻，將大分子物質包裹進出細胞。
  • 需能量。

藥物吸收 (Drug Absorption)

• 首渡效應 (First-pass effect)：
  • 定義：口服藥物吸收後，在到達全身循環前，先經肝臟代謝，導致藥物生物可用率 (bioavailability) 降低的現象。
  • 路徑：口服藥物經胃腸道吸收後，透過肝門靜脈 (hepatic portal vein) 直接進入肝臟。
  • 避免方式：選擇不經過肝門靜脈而直接進入全身循環的給藥方式。

藥物分佈 (Drug Distribution)

• 離子化捕捉 (Ion Trapping)：
  • 定義：藥物從一個 pH 環境進入另一個不同 pH 環境後，因離子化程度改變而被「困住」的現象。
  • 機轉：
    • 乳汁的 pH 值通常比血漿低 (較酸性)。
    • 鹼性藥物從血漿進入乳汁後，在較酸的乳汁中會被質子化 (protonated) 變成離子態 (ionized form)。
    • 離子態藥物不易穿透細胞膜，因此被「捕捉」在乳汁中，使其濃度升高。

藥物代謝 (Drug Metabolism)

• 主要器官：肝臟。
• 主要酵素系統：細胞色素 P450 酵素系統 (CYP450)。
• 目的：將親脂性 (lipophilic) 藥物轉化為水溶性 (hydrophilic) 藥物，以便經由腎臟排出體外。
  • 親脂性藥物：易穿透細胞膜，難以從腎臟排出。
  • 水溶性藥物：易經腎臟排出。
• 結果：多數藥物代謝後會失去活性；少數藥物（如 prodrug）則會被活化。
• 酵素誘導與抑制：
  • 酵素誘導劑：增加 CYP450 酵素活性，加速其他藥物代謝，導致其血中濃度下降，藥效減弱。
    • 代表藥物：Rifampin (利福平) (強效 CYP3A4 誘導劑)。
  • 酵素抑制劑：抑制 CYP450 酵素活性，減緩其他藥物代謝，導致其血中濃度上升，藥效增強或產生毒性。
    • 代表藥物：Chloramphenicol (氯黴素)、Erythromycin (紅黴素)、Ketoconazole (酮康唑)。
• 乙醇代謝：
  1. 乙醇 (ethanol) 經乙醇去氫酶 (alcohol dehydrogenase) 代謝成乙醛 (acetaldehyde)。
  2. 乙醛 經乙醛去氫酶 (acetaldehyde dehydrogenase) 代謝成乙酸 (acetic acid)。
  • 乙醛：有毒物質，引起噁心、嘔吐、臉紅、心悸、低血壓等不適反應。
  • Disulfiram：抑制乙醛去氫酶，導致乙醛蓄積，產生強烈不適感，用於戒酒。

藥物排泄 (Drug Excretion)

• 主要途徑：腎臟 (隨尿液排出)。
• Levetiracetam：主要經由腎臟排泄，肝臟代謝極少，藥物交互作用較少。
• Penicillins：屬於 β-內醯胺類抗生素，主要經由腎臟排出。
• Benzathine penicillin：
  • 特性：penicillin G 的特殊鹽類。
  • 作用：肌肉注射後，會緩慢釋放 penicillin G，維持較長時間的有效濃度，因此半衰期很長。

藥物重新分布 (Drug Redistribution)

• 定義：藥物從血流豐富的組織（如腦部）快速轉移到血流較少但容量較大的組織（如脂肪組織和肌肉），導致藥物在原作用部位濃度迅速下降，從而終止其作用。
• 代表藥物：Thiopental (超短效巴比妥類麻醉藥)。
• 作用特性：高度脂溶性。
• 作用時間短暫原因：其超短效性主要歸因於重新分布，而非快速代謝或排泄。

藥物作用機制

藥物與受體作用 (Drug-Receptor Interaction)

• 藥物效應：藥物與受體結合後，產生親和力 (affinity) 和內在活性 (intrinsic efficacy) 兩種效應。
  • 親和力：藥物與受體結合的強度。
  • 內在活性：藥物與受體結合後，活化受體並產生最大生物反應的能力。
• 作用劑分類：
  • 完全作用劑 (full agonist)：具有高內在活性，能產生最大生物反應。
  • 部分作用劑 (partial agonist)：內在活性較低，即使佔滿所有受體，也無法產生與完全作用劑相同的最大生物反應。

血液系統藥物

蠶豆症 (G6PD 缺乏症)

• 定義：葡萄糖-6-磷酸去氫酶 (G6PD) 缺乏的遺傳性疾病。
• 生理功能：G6PD 是紅血球中生成 NADPH 的關鍵酵素，NADPH 用於維持還原型麩胱甘肽 (reduced glutathione)，保護紅血球免受氧化壓力。
• 病理機轉：
  • G6PD 缺乏導致紅血球易受氧化性物質攻擊。
  • 造成血紅素變性、形成海因茲小體 (Heinz bodies)。
  • 最終導致溶血性貧血。
• 禁忌藥物：
  • Rasburicase：
    • 作用機轉：一種尿酸氧化酶，用於治療高尿酸血症。
    • 風險：代謝尿酸過程中會產生過氧化氫 (hydrogen peroxide) 等氧化性物質，增加紅血球的氧化壓力。
    • 結果：在 G6PD 缺乏患者中可能導致溶血，因此禁用。

藥物基因體學與藥物不良反應

• Abacavir：
  • 藥物類型：抗反轉錄病毒藥物 (antiretroviral drug)，用於治療 HIV 感染。
  • 嚴重不良反應：帶有 HLA-B*5701 基因型的患者服用 Abacavir 後，發生嚴重過敏反應 (hypersensitivity reaction, HSR) 的風險極高。
  • 臨床表現：可能出現廣泛性皮膚紅疹、水疱，甚至危及生命。
  • 預防措施：在開始使用 Abacavir 治療前，必須進行 HLA-B*5701 基因型檢測，以避免此嚴重不良反應。

消化系統藥物

Misoprostol

• 藥物類型：合成的前列腺素 E1 (PGE1) 類似物。
• 作用機轉：
  • 抑制胃酸分泌。
  • 增加黏液和碳酸氫鹽分泌。
  • 增加胃黏膜血流。
• 藥物動力學：
  • 前藥 (prodrug)：口服後迅速吸收，代謝為具藥理活性的 misoprostol acid。
  • 藥效持續時間：活性代謝產物藥效可持續數小時。

H2 受體拮抗劑 (H2-receptor antagonists)

• 作用機轉：阻斷胃壁細胞上的 H2 組織胺受體，減少胃酸分泌。
• 常用藥物及強度比較：

麻醉藥物

吸入性麻醉劑的藥物動力學

• 血液氣體分配係數 (Blood:Gas Partition Coefficient)：
  • 定義：平衡狀態下，藥物在血液中濃度與在肺泡氣體中濃度之比。
  • 生理意義：反映藥物在血液中的溶解度。
  • 與藥效起始/恢復時間的關係：
    • 係數越大：藥物越易溶於血，需更多藥物才能使血飽和。藥物到達腦部越慢，起始作用 (onset) 慢。停止給藥後，血中藥物需更長時間排出，恢復 (recovery) 慢。
    • 係數越小：藥物在血中溶解度越低。藥物能更快從肺進入腦，起始作用快。藥物更快從血中排出，恢復快。
  • 例如：N2O 的係數遠小於 Halothane，因此 N2O 的誘導和恢復速度更快。
• 最小肺泡濃度 (Minimum Alveolar Concentration, MAC)：
  • 定義：在一個大氣壓下，50% 病患對手術刺激沒有反應所需的吸入性麻醉藥物肺泡濃度。
  • 生理意義：代表藥物的麻醉強度。
  • 與麻醉強度的關係：MAC 值越小，麻醉強度越高。
  • 例如：Halothane 的 MAC 值約為 0.75%，麻醉強度較強。
  • Nitrous oxide (N2O) 的 MAC 值約為 104%，表示其麻醉強度很弱，無法單獨達到手術麻醉深度。

巴比妥類麻醉藥

• Thiopental：
  • 藥物類型：超短效巴比妥類 (barbiturate) 麻醉藥。
  • 臨床應用：常用於誘導麻醉。
  • 作用終止機制：其作用時間非常短暫，主要因為藥物的高度脂溶性 (high lipid solubility) 導致的重新分布 (redistribution)。

精神科藥物

抗精神病藥物 (Antipsychotics)

• 分類：用於治療思覺失調症 (schizophrenia)。
• 第一代 (典型，typical)：
  • 作用機轉：主要阻斷多巴胺 D2 受體。
  • 效果：對陽性症狀效果較佳。
  • 副作用：D2 受體阻斷較強且選擇性差，易引起錐體外症候群 (extrapyramidal syndrome, EPS)，如：
    • 肌張力不全 (dystonia)
    • 靜坐不能 (akathisia)
    • 帕金森氏症樣症狀 (parkinsonism)
  • 代表藥物：Haloperidol、Chlorpromazine。
• 第二代 (非典型，atypical)：
  • 作用機轉：對 D2 受體阻斷較弱或為部分致效劑，且對 5-HT2A 血清素受體有拮抗作用。
  • 副作用：引起 EPS 風險較低，但可能產生代謝症候群等。部分藥物如 Ziprasidone 有引起心電圖 QT 間期延長 (QT prolongation) 的風險。
  • 代表藥物：Clozapine、Olanzapine、Aripiprazole、Ziprasidone。
  • Clozapine：
    • 是第一個上市的第二代抗精神病藥物，對難治型思覺失調症特別有效。
    • 引起 EPS 的風險極低。
    • 嚴重副作用：可能導致顆粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis)，需要定期監測血球計數。

抗憂鬱藥物 (Antidepressants)

• 作用機轉：主要作用於腦中的血清素 (serotonin, 5-HT)、正腎上腺素 (norepinephrine, NE) 和多巴胺 (dopamine, DA) 等神經傳導物質。
• 分類與特性：

發作性睡病 (Narcolepsy)

• 定義：慢性神經系統疾病，特徵是白天過度嗜睡、猝倒 (cataplexy)、睡眠麻痺 (sleep paralysis) 和入睡前幻覺 (hypnagogic hallucinations)。
• 病理機轉：中樞神經系統中組織胺 (histamine) 扮演維持清醒狀態的重要角色。
• 相關受體與藥物作用：
  • H3 受體：位於組織胺神經元上的自受體 (autoreceptor)，其活化會抑制組織胺釋放。
  • Inverse H3 agonist：反向活化 H3 受體，導致組織胺神經元釋放更多組織胺，從而促進清醒。

神經系統藥物

抗癲癇藥物 (Antiepileptic Drugs)

• Levetiracetam：
  • 藥物類型：廣效型抗癲癇藥物。
  • 適應症：用於治療部分癲癇發作 (partial seizure) 和全身性癲癇發作 (generalized seizure)。
  • 作用機轉：選擇性結合突觸小泡蛋白 2A (SV2A)，調節神經傳遞物質釋放。
  • 藥物動力學：主要經由腎臟排泄，肝臟代謝極少，藥物交互作用較少。
• Ethosuximide：
  • 藥物類型：主要用於治療失神發作 (absence seizure)。
  • 作用機轉：選擇性抑制丘腦 (thalamus) 神經元異常活化的 T 型鈣離子通道 (T-type calcium channels)。
  • 臨床應用：是治療失神發作的首選藥物之一。
• 失神發作 (Absence seizure)：
  • 定義：又稱小發作，是一種全面性癲癇，特徵是短暫的意識喪失，通常沒有抽搐。
  • 病理機轉：主要與丘腦 (thalamus) 神經元異常的 T 型鈣離子通道活化有關。

苯二氮平類藥物 (Benzodiazepines)

• 分類：依半衰期分為：
  • 超短效：作用起效快，作用時間短，適合入睡困難。
    • 缺點：可能增加反彈性失眠和戒斷症狀的風險。
    • 代表藥物：Triazolam (半衰期通常僅 2-5 小時)。
  • 短效
  • 中效
  • 長效：作用時間長，適合焦慮症的長期治療。
    • 缺點：可能導致白天嗜睡和藥物累積。

細胞內信號傳導

環狀核苷酸 (Cyclic Nucleotides)

• Cyclic GMP (cGMP)：
  • 生理功能：增加通常與血管舒張有關。
  • 生成途徑：
    • 一氧化氮 (NO) 活化可溶性鳥苷酸環化酶 (soluble guanylyl cyclase)，將 GTP 轉化為 cGMP。
    • 利鈉肽 (Natriuretic peptides) 活化膜結合型鳥苷酸環化酶 (membrane-bound guanylyl cyclase)，將 GTP 轉化為 cGMP。
• Cyclic AMP (cAMP)：
  • 生理功能：參與多種細胞內信號傳導。
  • 生成途徑：β腎上腺素受體促效劑 (beta-adrenergic agonist) (如 Isoproterenol) 透過活化腺苷酸環化酶 (adenylyl cyclase) 增加 cAMP 含量。

藥理學

一、 神經肌肉阻斷劑 (Neuromuscular Blockers)

• Cisatracurium：
  • 作用機轉：非去極化型神經肌肉阻斷劑，阻斷神經肌肉接合處的乙醯膽鹼受體 (acetylcholine receptors)，導致骨骼肌鬆弛。
  • 中樞神經系統影響：不會穿過血腦屏障 (blood-brain barrier)，不影響中樞神經系統。病人意識清醒，能感覺疼痛。
  • 臨床應用：使用神經肌肉阻斷劑時，必須同時給予鎮靜劑和止痛劑。

藥物代謝與交互作用

肝臟藥物代謝酵素

• 細胞色素P450 (CYP450)：肝臟主要的藥物代謝途徑。
• CYP3A4：
  • 數量最多、代謝藥物種類最廣的酵素。
  • 許多藥物（如部分史他汀類）的代謝途徑。

葡萄柚汁 (Grapefruit Juice) 的交互作用

• 成分：含有呋喃香豆素 (furanocoumarins)。
• 作用機制：不可逆地抑制 腸道和肝臟的 CYP3A4 活性。
• 臨床影響：
  • 經由 CYP3A4 代謝的藥物血中濃度升高。
  • 增加藥物毒性或副作用。
• 受影響藥物類別：
  • 史他汀類 (Statins)：部分史他汀藥物代謝途徑受影響。