藥理學 - 抗感染與抗癌藥物

藥物動力學

藥物代謝與排除途徑

• 代謝：主要在肝臟進行。
• 排除：主要透過腎臟或膽汁。

藥物交互作用：肝臟代謝酵素

• 機轉：肝臟細胞色素 P450 (CYP450) 酵素系統 的誘導或抑制，是藥物交互作用的常見原因。
• 誘導劑 (如 Rifampin) 會加速其他藥物代謝，降低其血中濃度。
• 抑制劑 則會減緩其他藥物代謝，增加其血中濃度及毒性。

胺基醣苷類抗生素 (Aminoglycosides)

• 代表藥物：Gentamicin。
• 吸收與排除：
  • 幾乎不被腸胃道吸收，口服無效。
  • 主要經由腎臟以原型排出體外。
  • 不會經過肝臟代謝，因此不會干擾肝臟酵素系統，不影響其他藥物的代謝。

抗生素

氟喹諾酮類 (Fluoroquinolones)

• 代表藥物：Levofloxacin、Ciprofloxacin。
• 作用機轉：抑制細菌的 DNA 螺旋酶 (DNA gyrase) 和 拓撲異構酶 IV (topoisomerase IV)，阻斷細菌 DNA 複製，達到殺菌效果。
• 臨床應用：
  • 對 革蘭氏陰性菌 有廣效殺菌作用。
  • 是治療 旅行者腹瀉 (Traveler's diarrhea) 的首選藥物，尤其當症狀嚴重或止瀉藥無效時。旅行者腹瀉 最常見的病原體是 產毒性大腸桿菌 (enterotoxigenic E. coli, ETEC)，這是一種革蘭氏陰性桿菌。

青黴素類 (Penicillins)

• 作用機轉：抑制細菌 細胞壁合成。
• 抗藥性機轉：細菌產生 β-內醯胺酶 (β-lactamase)，水解青黴素的 β-內醯胺環，使其失去抗菌活性。
• 分類與特性：

頭孢菌素 (Cephalosporins)

β-內醯胺酶與抗藥性

• 碳青黴烯酶 (Carbapenemase)：廣效型 β-內醯胺酶，能水解 碳青黴烯類 及多種 β-內醯胺類抗生素。
• 腸桿菌屬 (Enterobacter sp.) 易產生 誘導型 AmpC β-內醯胺酶，使用第三代頭孢菌素可能誘導抗藥性。

常見頭孢菌素特性與臨床應用

碳青黴烯酶產生菌感染的治療選擇

• 新型 β-內醯胺酶抑制劑組合藥物 (如 ceftazidime-avibactam)。
• 多黏菌素 (polymyxins) 等。

結核病藥物

• Rifampin
  • 藥物類別：廣效性抗生素。
  • 臨床應用：主要用於治療 結核病 (tuberculosis)。
  • 作用機轉：
    • 選擇性抑制細菌的 DNA 依賴性 RNA 聚合酶 (DNA-dependent RNA polymerase)。
    • 阻斷細菌的 RNA 合成，最終抑制蛋白質合成。
  • 抗藥性機轉：細菌的 RNA 聚合酶突變，降低藥物結合能力。
  • 藥物交互作用：
    • 強效的 肝臟細胞色素 P450 (cytochrome P450) 酶誘導劑。
    • 會加速許多藥物的代謝和排除，導致這些藥物的血中濃度降低，例如：
      • Methadone
      • 抗凝血劑 (anticoagulants)
      • 口服避孕藥
• Isoniazid (INH)
  • 藥物類別：一線抗結核藥物。
  • 作用機轉：抑制分枝桿菌細胞壁中 黴菌酸 (mycolic acid) 的合成。
  • 代謝：主要在肝臟經 N-acetyltransferase 2 (NAT2) 進行 乙醯化 (acetylation) 代謝。
  • 藥物動力學考量：
    • NAT2 基因多型性 導致個體代謝速度差異 (快/慢乙醯化者)。
    • 影響藥物血中濃度及副作用風險。

四環黴素類 (Tetracyclines)

• Omadacycline 是一種新型 aminomethylcycline。
• 特性：
  • 具有與 鈣離子螯合 的特性。
  • 副作用：在 8 歲以下兒童 或 胎兒發育期間 使用，會沉積在正在發育的骨骼和牙齒中，導致：
    • 牙齒 永久性變色 (黃、灰、棕色)。
    • 牙釉質發育不全。
    • 可能影響 骨骼生長。

硝基咪唑類 (Nitroimidazoles)

• Metronidazole (甲硝唑)
  • 藥物類別：硝基咪唑類抗生素。
  • 作用機轉：在厭氧環境下被還原，產生具有細胞毒性的 自由基，破壞微生物的 DNA。
  • 臨床應用：對 厭氧菌 和多種 原蟲 具廣譜抗菌活性。
    • 治療 厭氧菌感染 (如腹腔內感染、骨盆腔感染)。
    • 治療 陰道滴蟲感染、阿米巴原蟲感染 和 賈第鞭毛蟲感染。
    • 困難梭狀芽孢桿菌 (C. difficile) 感染：目前非首選藥物，口服 Vancomycin 或 Fidaxomicin 療效更佳，尤其針對中度至重度或復發性感染。

其他類抗生素與兒童牙齒/骨骼影響比較

磺胺類藥物 (Sulfonamides)

Trimethoprim-Sulfamethoxazole (TMP-SMZ)

• 作用機轉：
  • 細菌需合成 葉酸 (folic acid) 來製造核酸 (DNA/RNA) 和蛋白質。
  • Sulfamethoxazole (SMZ) 抑制葉酸合成途徑的第一步，透過抑制 二氫蝶酸合成酶 (dihydropteroate synthase)。
  • Trimethoprim (TMP) 抑制葉酸合成途徑的第二步，透過抑制 二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase)。
  • 兩者合併使用 (如複方新諾明, co-trimoxazole) 可產生「雙重阻斷」或「序貫性阻斷」，協同阻斷細菌 葉酸合成途徑，產生強大抗菌作用。肺囊蟲 對此藥物高度敏感。
• 配方比例：1:5 (TMP:SMZ) 的比例是為了讓兩種藥物在血漿中達到最佳的協同抗菌濃度，因 TMP 脂溶性高、分佈體積大、半衰期短。
• 臨床應用：廣效抗菌劑，常用於 泌尿道感染、呼吸道感染，更是治療和預防 肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP) 的首選藥物。PCP 是一種由 肺囊蟲 (Pneumocystis jirovecii) 引起的伺機性感染，主要發生在 免疫功能低下者 (如 HIV/AIDS 患者、器官移植受者 或接受免疫抑制劑治療的患者)。
• 副作用：多數嚴重副作用，如過敏反應 (史蒂芬強生症候群 Stevens-Johnson syndrome) 和骨髓抑制，主要來自於 SMZ。

萬古黴素 (Vancomycin)

• 臨床應用：
  • 治療 腦膜炎 的重要藥物，特別是對於對 頭孢菌素有抗藥性的肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)，常與 第三代頭孢菌素合併使用。
  • 對兒童牙齒/骨骼 無特有副作用。
  • 治療 困難梭狀芽孢桿菌 (C. difficile) 感染 的首選藥物之一 (口服)。

藥物穿透中樞神經系統 (CNS)

• 血腦屏障 (blood-brain barrier, BBB)：高度選擇性屏障，限制許多物質進入 CNS。
• 有效穿透 BBB 的特性：藥物需具備高脂溶性、低分子量，且不被 BBB 上的外流幫浦 (efflux pumps) 排除。
• 臨床應用：治療 腦膜炎 需要能有效穿透 BBB 的抗生素，以在腦脊髓液中達到足夠的殺菌濃度。

抗病毒藥物

一般作用機轉

• 某些抗病毒藥物本身是 前驅藥物 (prodrug)，活性不高，需要被病毒特有的酵素活化後才能發揮作用。這種機制使得藥物對被病毒感染的細胞具有高度選擇性，對正常細胞的毒性較小。
• 例如：Acyclovir (阿昔洛韋) 是一種 鳥糞嘌呤類似物 (guanosine analog)，屬於廣義的 嘌呤類核苷酸類似物。它需被 疱疹病毒的胸苷激酶 (viral thymidine kinase) 磷酸化成單磷酸形式，之後再由宿主細胞激酶磷酸化成活性形式 (三磷酸Acyclovir)。活化後的三磷酸Acyclovir會競爭性抑制 病毒 DNA 聚合酶，並嵌入病毒 DNA 鏈中，導致 DNA 鏈合成提前終止，進而阻斷 病毒 DNA 複製。

B 型肝炎治療藥物

B 型肝炎的治療目標是抑制病毒複製，減少肝臟發炎與纖維化，降低肝硬化及肝癌的風險。

比較：干擾素與核苷酸/核苷酸類似物

主要核苷酸/核苷酸類似物比較

血液系統疾病用藥

鐮刀型紅血球疾病 (Sickle Cell Disease, SCD)

• 病因：遺傳性溶血性貧血，因血紅素 β 鏈基因突變，導致紅血球在缺氧時變形為鐮刀狀，引起血管阻塞和溶血。

治療藥物：Hydroxyurea

• SCD 中的主要作用機轉：
  • 增加胎兒血紅素 (fetal hemoglobin, HbF) 的生成 (HbF 不含突變的 β 鏈)。
  • 稀釋鐮刀型血紅素 (HbS)，減少 HbS 聚合，進而降低紅血球鐮刀化。
• 臨床效益：減少血管阻塞事件 (如疼痛危象、急性胸部症候群)、降低輸血需求，改善病患生活品質及存活率。
• 作為抗癌藥物的機轉：抑制 核糖核苷酸還原酶 (ribonucleotide reductase)，阻斷 DNA 合成。

抗癌藥物

標靶治療 (Targeted Therapy)

• 作用機轉：針對癌細胞特有的分子靶點，精準抑制其生長、增殖或轉移。

標靶藥物分類與作用機制

EGFR 抑制劑與 KRAS 基因突變

• HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) 是一種 酪胺酸激酶受體，在某些乳癌細胞表面過度表現，促進癌細胞生長。
• EGFR 抑制劑 (如 Cetuximab、Panitumumab、Erlotinib、Afatinib、Osimertinib、Gefitinib)
  • 作用機轉：抑制 表皮生長因子受體 (EGFR)。
  • 臨床應用：
    • 非小細胞肺癌 (NSCLC)：Erlotinib (第一代)、Afatinib (第二代)、Osimertinib (第三代) 和 Gefitinib 主要用於治療具有 EGFR 突變 的 NSCLC。
    • 大腸直腸癌：Cetuximab、Panitumumab。
  • KRAS 基因突變的影響：
    • KRAS 基因突變 是預測 EGFR 抑制劑 療效的重要生物標記。
    • 若腫瘤存在 KRAS 基因突變，EGFR 抑制劑效果極差，甚至有害，因 KRAS 突變 會導致下游信號通路持續活化，繞過 EGFR 抑制劑作用。

微小管抑制劑 (Microtubule Inhibitors)

微小管 (microtubules) 由 微小管蛋白 (tubulin) 聚合而成，是細胞骨架的重要組成，在細胞分裂 (有絲分裂, mitosis) 中扮演關鍵角色。微小管抑制劑透過干擾微小管功能，進而抑制癌細胞生長。

分類與作用機制及毒性

抗代謝藥物 (Antimetabolites)

抗代謝藥物模擬細胞內正常代謝物，干擾核酸 (DNA, RNA) 的合成，進而抑制癌細胞生長。

嘌呤拮抗劑

• 6-Mercaptopurine (6-MP)
  • 作用機轉：屬於 嘌呤拮抗劑，干擾嘌呤合成，抑制 DNA 和 RNA 合成。
  • 臨床應用：用於治療 白血病 及作為 免疫抑制劑。
  • 藥物交互作用：
    • 6-MP 主要經由 黃嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase) 代謝成無活性產物。
    • 與 Allopurinol (黃嘌呤氧化酶抑制劑) 併用時，Allopurinol 會抑制 6-MP 的代謝，導致 6-MP 在體內濃度升高，增加 骨髓抑制 (bone marrow suppression) 等毒性。因此，併用時需大幅降低 6-MP 劑量。
  • 備註：是免疫抑制劑 Azathioprine 的活性代謝產物。
• 6-Thioguanine (6-TG)
  • 藥物交互作用：主要由 硫嘌呤甲基轉移酶 (thiopurine methyltransferase, TPMT) 代謝，不受黃嘌呤氧化酶影響，因此與 Allopurinol 併用相對安全。

嘧啶類抗代謝藥物

• 5-Fluorouracil (5-FU)
  • 作用機轉：
    • 結構上類似嘧啶，被細胞誤認為正常核苷酸吸收。
    • 代謝成活性形式 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (5-FdUMP)。
    • 5-FdUMP 不可逆地結合並抑制 胸苷酸合成酶 (thymidylate synthase, TS)。
    • 抑制 TS 會導致 dTMP 耗竭 (dTMP 為 DNA 合成 所需前體)，進而阻斷 DNA 合成 與修復，導致癌細胞無法複製和分裂。
  • 適應症：常用於治療多種 實體腫瘤。
• Gemcitabine
  • 適應症：廣泛應用於治療轉移性 胰臟癌 (pancreatic cancer)。
• Cytarabine (Ara-C)
  • 作用機轉：嘧啶類似物，活化後抑制 DNA 聚合酶。
  • 臨床應用：主要用於治療 急性骨髓性白血病 (AML) 和 淋巴瘤。對 實質固態瘤 效果不佳。

葉酸拮抗劑

• Methotrexate (MTX)
  • 作用機轉：葉酸拮抗劑，抑制 二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR)，阻斷嘌呤與嘧啶的合成，進而抑制 DNA 合成。
  • 毒性：可能導致 肺纖維化 (pulmonary fibrosis)。
  • 藥物交互作用：非類固醇消炎藥物 (NSAID) 會減少 MTX 的腎臟清除率，導致 MTX 在體內累積，增加其毒性，因此應避免與 NSAID 合用。
• Pemetrexed
  • 作用機轉：多靶點葉酸拮抗劑，主要抑制 胸苷酸合成酶 (thymidylate synthase)。
  • 毒性管理：為減輕其 骨髓抑制 和 黏膜炎 等毒性，會預先給予 葉酸 (folic acid) 和 維生素B12 (vitamin B12)。

烷化劑 (Alkylating Agents)

• 作用機轉：透過 烷化 DNA，干擾癌細胞的複製與增生。
• Cyclophosphamide
  • 類別：氮芥類 (nitrogen mustard) 衍生物。
  • 作用機轉：為 前驅藥 (prodrug)，需經肝臟細胞色素 P450 氧化酶 代謝活化後，產生具 DNA 烷化作用 的活性代謝產物，抑制癌細胞生長。
  • 適應症：廣泛應用於乳癌、淋巴瘤、白血病等。
• Busulfan
  • 適應症：主要用於 慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML) 的治療，以及骨髓移植前的預處理。
  • 毒性：可能導致 肺纖維化 (pulmonary fibrosis)。

免疫檢查點抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors)

• 作用機轉：阻斷免疫檢查點蛋白，解除免疫細胞 (T 細胞) 的抑制，使其能重新識別並攻擊癌細胞。
• 常見免疫檢查點：PD-1/PD-L1 和 CTLA-4。
• 癌細胞常會表達 PD-L1 (programmed death-ligand 1)，與 T 細胞 上的 PD-1 (programmed death-1) 受體結合，進而抑制 T 細胞的活性，讓癌細胞逃避免疫系統的攻擊。

分類與作用機制

鑑別診斷

• Basiliximab 是一種 IL-2 受體 (CD25) 拮抗劑，用於預防器官移植排斥，非免疫檢查點抑制劑。

淋巴瘤化療方案

• CHOP 方案：治療非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin's lymphoma) 的經典聯合化療方案，由四種藥物組成。
  • C：Cyclophosphamide (環磷醯胺) - 烷化劑 (alkylating agent)，非細胞週期特異性。
  • H：Doxorubicin (hydroxydaunorubicin, 阿黴素) - 蒽環類抗生素，非細胞週期特異性。
  • O：Vincristine (Oncovin, 長春新鹼) - 長春花生物鹼 (vinca alkaloid)，作用於 M 期，M 期專一性，透過抑制微小管聚合，阻止紡錘體形成，使癌細胞停滯在有絲分裂的 M 期。
  • P：Prednisone (類固醇) - 糖皮質激素，非細胞週期特異性，誘導淋巴細胞凋亡。

其他抗癌藥物相關毒性

• 肺纖維化 (Pulmonary Fibrosis)：
  • 特定抗癌藥物（如 Bleomycin、Busulfan、Methotrexate）的特有毒性。

化療引起的噁心嘔吐 (CINV)

• 機轉：化療藥物損害腸道細胞，釋放 血清素 (serotonin, 5-HT)，刺激迷走神經和嘔吐中樞的 5-HT3 受體。
• 治療藥物：
  • Ondansetron：5-HT3 受體拮抗劑 (5-HT3 receptor antagonist)，阻斷血清素作用，有效預防和治療 CINV。

生殖系統用藥

誘發排卵藥物

• 目的：刺激卵巢釋放卵子，用於治療 不孕症。
• 生理機制：下視丘-垂體-卵巢軸 調節女性生殖功能。雌激素 對下視丘和垂體有負回饋作用，抑制 促性腺激素釋放激素 (GnRH) 和 促性腺激素 (FSH, LH) 的分泌。
• Clomiphene
  • 藥物類別：選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)。
  • 作用機轉：在 下視丘的雌激素受體 上表現為 拮抗劑。透過阻斷雌激素的負回饋，導致 GnRH、FSH、LH 分泌增加，進而刺激卵巢排卵。

抗生素藥理

抗生素作用機轉總覽

• 抗生素主要透過以下幾種方式殺死或抑制細菌生長：
  • 破壞細胞壁。
  • 抑制蛋白質合成。
  • 抑制核酸合成。
  • 抑制葉酸合成。
  • 破壞細胞膜。

藥物併用與加成作用 (Synergistic Effect)

• 加成作用：指兩種藥物併用時，其效果大於個別藥物效果的總和。
• 青黴素類 (Penicillins) 或其他 β-內醯胺類抗生素 與 胺基醣苷類抗生素 (Aminoglycosides) 的加成作用：
  • 青黴素類：抑制細菌細胞壁合成，使其受損。
  • 胺基醣苷類：抑制細菌蛋白質合成。本身為親水性，難以穿透細菌細胞壁。
  • 當細胞壁受損時，胺基醣苷類更容易進入細菌細胞內，從而顯著增強其殺菌效果。
  • 此加成作用在治療某些嚴重感染，特別是革蘭氏陽性菌引起的感染 (如感染性心內膜炎，常用 青黴素 (Penicillin) 或 萬古黴素 (Vancomycin) 併用 胺基醣苷類 (Aminoglycoside)) 時非常重要。

氟喹諾酮類抗生素 (Fluoroquinolones)

• 作用機轉：殺菌型藥物，透過抑制細菌的 DNA 迴旋酶 (DNA gyrase) 和 拓撲異構酶 IV (topoisomerase IV)，阻止 DNA 複製，進而殺死細菌。
• 臨床應用考量：
  • 淋病球菌 (Neisseria gonorrhoeae) 對氟喹諾酮類抗生素的抗藥性持續上升，已不建議作為治療淋病的第一線藥物。
• 藥物動力學：
  • 主要經由腎臟排泄。
  • 腎功能不佳的病人需調整劑量，以避免藥物累積造成毒性。
• 藥物交互作用：
  • 與二價或三價金屬離子 (如 鈣 Ca2+、鎂 Mg2+、鋁 Al3+、鐵 Fe2+ 等) 形成螯合物，降低抗生素吸收及藥效。
  • 服用此類抗生素時，應避免同時攝取牛奶製品 (富含鈣) 或含鎂/鋁的制酸劑，建議間隔至少 2 小時。

四環黴素類抗生素 (Tetracyclines)

• 作用機轉：結合到細菌的30S核糖體次單元，阻止胺醯tRNA (aminoacyl-tRNA) 進入A位點，進而抑制蛋白質合成。
• 藥物交互作用：
  • 與二價或三價金屬離子 (如 鈣 Ca2+、鎂 Mg2+、鋁 Al3+、鐵 Fe2+ 等) 形成螯合物，降低抗生素吸收及藥效。
  • 服用此類抗生素時，應避免同時攝取牛奶製品 (富含鈣) 或含鎂/鋁的制酸劑，建議間隔至少 2 小時。

巨環素類抗生素 (Macrolides)

• 作用機轉：結合到細菌的50S核糖體次單元，阻礙肽鏈的延長，抑制蛋白質合成。

盤尼西林類抗生素 (Penicillins)

• 作用機轉：屬於β-內醯胺類抗生素，主要作用是抑制細菌細胞壁的合成，特別是阻斷肽聚醣 (peptidoglycan) 的交聯，導致細胞壁不完整而裂解。

磺胺類抗生素 (Sulfonamides)

• 作用機轉：葉酸合成的競爭性抑制劑，細菌需要葉酸來合成核酸，抑制葉酸合成會阻礙細菌生長。

胺基醣苷類抗生素 (Aminoglycosides)

• 作用機轉：透過抑制細菌蛋白質合成來殺菌。
• 特性：親水性藥物，難以穿透細菌細胞壁，常與破壞細胞壁的藥物併用以發揮加成作用。

藥物懷孕風險分級 (FDA Pregnancy Categories)

• 概述：美國食品藥物管理局 (FDA) 將藥物對懷孕的風險分為 A、B、C、D、X 五個等級，用於指導懷孕期間藥物的選擇。