微生物免疫學 - 細菌致病機轉與毒素

細菌結構與致病性

細菌莢膜 (Capsule)

• 組成: 主要為多醣體。
  • 例外：炭疽桿菌的莢膜由 D-麩胺酸聚合物 (一種多肽) 組成。
  • 化膿性鏈球菌的莢膜由玻尿酸組成。
  • 肺炎鏈球菌、鬆脆類桿菌、b 型流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌也具多醣體莢膜。
  • b 型流感嗜血桿菌 (Hib) 的莢膜由多聚核糖核糖醇磷酸 (polyribosylribitol phosphate, PRP) 組成。
• 特性:
  • 位於細胞壁外的黏性物質。
  • 非細菌生存或基本代謝的絕對必要結構。
  • 並非所有細菌都具有莢膜。
  • 可作為K 抗原。
• 功能 (毒力因子):
  • 抵抗宿主吞噬作用 (Phagocytosis)。
    • 特別是肺炎鏈球菌、鬆脆類桿菌、化膿性鏈球菌、b 型流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌，其莢膜多醣是主要致病因子。
    • 炭疽桿菌的莢膜（多肽）也能幫助抵抗吞噬。
    • 莢膜的親水性表面和光滑結構使得吞噬細胞難以附著和吞噬細菌。
  • 促進細菌附著於宿主組織。
  • 有利於生物膜 (Biofilm) 形成。
  • 干擾補體系統活化，尤其是替代路徑 (Alternative Pathway)，減少調理作用 (Opsonization)。
  • 促進膿瘍形成 (如鬆脆類桿菌)。
  • 抵抗乾燥和某些化學物質的傷害。

細菌細胞壁 (Bacterial Cell Wall)

• 革蘭氏陽性菌細胞壁：由厚層肽聚糖組成。
• 革蘭氏陰性菌細胞壁：由薄層肽聚糖和一層外膜 (outer membrane) 組成。
  • 外膜含有脂多醣 (lipopolysaccharide, LPS)。
    • 脂多醣 (LPS) 的外部多醣鏈可作為O 抗原 (體抗原)。
• 分枝桿菌屬 (Mycobacterium) 和 奴卡氏菌 (Nocardia)：
  • 特殊結構: 細胞壁含有大量的分枝桿菌酸 (mycolic acid)。
  • 特性: 高度疏水性、具抗酸性 (acid-fast) (奴卡氏菌為部分抗酸性)、抗藥性、生長速度非常緩慢 (特指分枝桿菌)。
  • 診斷方法: 抗酸性染色法 (acid-fast stain)。
• 肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae)：
  • 特殊結構: 無細胞壁。
  • 特性: 因此對作用於細胞壁的抗生素 (如青黴素、頭芽孢素、萬古黴素) 具有內在抗藥性。

細菌表面抗原與血清型分類

• O 抗原 (O antigen): 位於脂多醣 (LPS) 的外部多醣鏈，是細胞壁的體抗原。
• H 抗原 (H antigen): 位於鞭毛 (flagella) 上，是鞭毛抗原，與細菌的運動性有關。
• K 抗原 (K antigen): 位於莢膜 (capsule) 上，是莢膜抗原，與細菌的毒力和血清型分類有關 (如金黃色葡萄球菌的莢膜多醣體)。

革蘭氏染色 (Gram Stain)

• 革蘭氏陽性菌：呈藍紫色。
• 革蘭氏陰性菌：呈紅色或粉紅色。

質體 (Plasmid)

• 組成: 細菌細胞質中獨立於染色體之外的環狀雙股 DNA 分子。
• 特性: 可自主複製，可透過水平基因轉移 (接合、轉化、轉導)。
• 功能: 攜帶對細菌生存有利的基因 (如抗藥性基因、毒力因子基因、代謝新物質的基因)。
  • 炭疽桿菌毒素的基因位於質體上。

孢子形成 (Spore Formation)

• 內生孢子 (Endospore)：某些革蘭氏陽性菌在惡劣環境下形成的休眠結構。
  • 常見菌屬：芽孢桿菌屬 (Bacillus) (如炭疽桿菌、蠟狀桿菌) 和梭狀芽孢桿菌屬 (Clostridium) (如破傷風梭狀芽孢桿菌、肉毒桿菌)。
  • 革蘭氏陰性菌通常不具備此能力。

細菌繁殖方式

• 細菌主要透過二分裂 (binary fission) 進行無性生殖。

細菌毒素與毒力因子 (Bacterial Toxins & Virulence Factors)

外毒素 (Exotoxins)

• 組成: 通常為細菌分泌的蛋白質。
• 熱穩定性: 一般對熱敏感 (heat-labile)，100°C 短暫加熱可破壞。
  • 例外：金黃色葡萄球菌毒性休克症候群毒素-1 (TSST-1) 及金黃色葡萄球菌腸毒素 (Staphylococcal enterotoxins) 對熱相對穩定或耐熱。蠟狀桿菌的嘔吐型毒素 (cereulide) 也是耐熱的。
• 作用機制: 通常具體且高效，作用於特定靶點。
  • 霍亂毒素 (Cholera Toxin, CT)：霍亂弧菌，A-B 型毒素，ADP-核醣基化 Gsα 蛋白，使腺苷酸環化酶持續活化，cAMP 大量增加，導致大量水樣腹瀉。
  • 大腸桿菌熱不穩定毒素 (E. coli Labile Toxin, LT-I)：產腸毒素性大腸桿菌 (ETEC)，A-B 型毒素，與霍亂毒素機制相同，引起水樣腹瀉。
  • 大腸桿菌熱穩定毒素 (E. coli Heat-Stable Toxin, STa 和 STb)：產腸毒素性大腸桿菌 (ETEC)，耐熱，引起旅行者腹瀉。
  • 白喉毒素 (Diphtheria Toxin)：白喉桿菌，A-B 型外毒素，ADP-核醣基化延長因子-2 (EF-2)，抑制蛋白質合成。
  • 百日咳毒素 (Pertussis Toxin, PT)：百日咳桿菌，A-B 型毒素，ADP-核醣基化 Giα 蛋白，抑制腺苷酸環化酶負向調節，使cAMP 升高，導致免疫細胞功能障礙。
  • 破傷風痙攣毒素 (Tetanospasmin)：破傷風梭狀芽孢桿菌，神經毒素，對熱敏感，阻斷抑制性神經傳導物質釋放，引起痙攣性麻痺。
  • 肉毒桿菌毒素 (Botulinum Toxin)：肉毒桿菌，神經毒素，對熱敏感，抑制運動神經末梢釋放乙醯膽鹼，導致弛緩性麻痺。
  • 炭疽桿菌毒素 (Anthrax Toxin)：炭疽桿菌，由保護性抗原 (PA)、水腫因子 (EF) 和致死因子 (LF) 三種蛋白質組成。水腫因子 (EF) 具腺苷酸環化酶活性，升高細胞內 cAMP，引起水腫。致死因子 (LF) 為鋅依賴性金屬蛋白酶，裂解 MAPK 激酶，導致細胞凋亡。保護性抗原 (PA) 是毒素進入細胞的關鍵，也是疫苗開發的重要成分。
  • 金黃色葡萄球菌毒性休克症候群毒素-1 (TSST-1)：金黃色葡萄球菌，超抗原，熱穩定性相對較高，非特異性活化大量 T 細胞，引起細胞激素風暴。
  • 金黃色葡萄球菌腸毒素 (Staphylococcal enterotoxins)：金黃色葡萄球菌，腸毒素 (亦為超抗原)，耐熱，為預先形成毒素，引起急性腸胃炎。
  • 金黃色葡萄球菌脫皮毒素 (Exfoliative toxin)：金黃色葡萄球菌，蛋白酶，水解橋粒蛋白 (desmoglein-1)，導致表皮燙傷症候群 (SSSS)。
  • 鏈球菌產熱外毒素 (Streptococcal Pyrogenic Exotoxins, SPEs)：化膿性鏈球菌 (GAS)，超抗原，引起猩紅熱紅疹及鏈球菌中毒性休克症候群。
  • 鬆脆類桿菌腸毒素 (Bacteroides fragilis enterotoxin, BFT)：鬆脆類桿菌，不耐熱的鋅金屬蛋白酶毒素，引起腹瀉。
  • 蠟狀桿菌毒素 (Bacillus cereus toxins)：
    • 嘔吐型毒素 (cereulide)：耐熱，引起嘔吐。
    • 腹瀉型毒素 (hemolysin BL, non-hemolytic enterotoxin)：不耐熱，引起腹瀉。

內毒素 (Endotoxins)

• 組成: 革蘭氏陰性菌細胞壁的脂多醣 (LPS)，其中脂質 A (lipid A) 是毒性活性的主要來源。
  • 鬆脆類桿菌的 LPS 內毒素活性顯著弱。
• 熱穩定性: 對熱穩定 (heat-stable)。
• 作用機制: 脂質 A 與宿主細胞 TLR4 結合，活化免疫細胞，釋放大量細胞激素，引起發燒、休克、DIC 等。

其他毒力因子

• 腸炎弧菌熱穩定溶血素 (Vibrio parahaemolyticus Thermostable Direct Hemolysin, TDH)：腸炎弧菌，又稱神奈川溶血素，熱穩定，引起水樣腹瀉、腹痛。
• 金黃色葡萄球菌蛋白質 A (Protein A)：金黃色葡萄球菌，與免疫球蛋白 IgG 的 Fc 段結合，干擾抗體調理作用，抑制吞噬。
• 金黃色葡萄球菌凝固酶 (Coagulase)：金黃色葡萄球菌的標誌性毒力因子，能使血漿凝固，形成纖維蛋白層，保護細菌免受吞噬細胞攻擊。
• 金黃色葡萄球菌激酶 (Staphylokinase) / 纖溶酶 (Fibrinolysin)：金黃色葡萄球菌，纖溶酶原活化劑，分解纖維蛋白，溶解血栓，幫助細菌從局部感染處擴散。
• 玻尿酸酶 (Hyaluronidase)：能分解結締組織中的玻尿酸，幫助細菌擴散。
• M 蛋白質 (M protein)：化膿性鏈球菌 (GAS)，抵抗吞噬作用，參與黏附，與風濕熱相關。
• 鏈球菌激酶 (Streptokinase)：化膿性鏈球菌 (GAS)，溶解血栓中的纖維蛋白，幫助細菌擴散。
• 鏈球菌溶血素 O (Streptolysin O, SLO)：化膿性鏈球菌 (GAS)，溶血素，對氧敏感，具抗原性，ASO titer 可診斷近期 GAS 感染。
• C5a 蛋白酶 (C5a peptidase)：A群鏈球菌產生，能水解補體系統中的C5a，抑制其趨化作用，逃避宿主免疫反應。金黃色葡萄球菌通常不產生此酶。
• 去氧核糖核酸酶 (Deoxyribonuclease, DNase)：化膿性鏈球菌 (GAS)，降解宿主 DNA，幫助細菌散播。
• β-內酰胺酶 (β-lactamases)：鬆脆類桿菌等，水解β-內酰胺類抗生素，產生抗藥性。
• P1黏附蛋白 (P1 adhesin)：肺炎黴漿菌，用於附著於呼吸道纖毛上皮細胞，破壞纖毛功能。
• 鞭毛 (Flagella): 作為H抗原，與細菌的運動性有關。

比較表格：細菌毒素與毒力因子

細菌細胞壁缺損型態

• 原生質體 (Protoplast): 革蘭氏陽性菌細胞壁被完全移除後形成，在低滲透壓環境下易破裂。
• 球形體 (Spheroplast): 革蘭氏陰性菌細胞壁受損後形成，因外膜可能部分保留。
• 廣義上，兩者皆指細胞壁結構缺損的菌體。

細菌對氧氣的需求分類

• 專性好氧菌 (Obligate aerobes)：必須在有氧環境下生長 (如結核桿菌、奴卡氏菌)。
• 專性厭氧菌 (Obligate anaerobes) / 絕對厭氧菌 (Absolute anaerobic bacteria)：只能在無氧環境下生長，氧氣有毒 (如破傷風桿菌、肉毒桿菌、鬆脆類桿菌)。通常缺乏清除活性氧物質的酵素。部分梭狀芽孢桿菌屬可產生內孢子。
• 兼性厭氧菌 (Facultative anaerobes)：在有氧和無氧環境下都能生長，有氧生長更佳 (如大腸桿菌、蠟狀桿菌)。
• 微好氧菌 (Microaerophiles) / 微需氧菌 (Microaerophilic bacteria)：需要低濃度氧氣才能生長 (2-10% 氧氣)。
• 耐氧厭氧菌 (Aerotolerant anaerobes)：只能在無氧環境下進行發酵，但能忍受氧氣存在。
• 氧氣毒性機制：氧氣代謝產生活性氧物質 (ROS)，細菌需具備超氧化物歧化酶和過氧化氫酶清除。

細菌基因表現與遺傳特徵

• 基因表現調控：
  • lac 操縱子 (lac operon)：在有乳糖且缺乏葡萄糖時大量表現。
  • 色胺酸操縱子 (trp operon)：可抑制型操縱子，當色胺酸濃度高時，會抑制色胺酸合成酶基因的轉錄。
• 轉錄與轉譯：細菌 mRNA 通常是多順反子，轉錄和轉譯可以同時進行。
• 定額感應系統 (Quorum-sensing system)：細菌間的溝通方式，釋放化學訊號分子，達一定濃度時啟動或抑制特定基因表現，與生物膜形成、毒力因子產生等群體行為有關。
• 分枝桿菌屬 (Mycobacterium)：通常具有較高的染色體G+C比例 (GC ratio)。

細菌致病島 (Pathogenicity Island, PAI)

• 定義: 位於細菌染色體或質體上的大型基因片段，包含多個與致病性相關基因 (virulence factors)。
• 來源: 通常透過水平基因轉移 (horizontal gene transfer) 獲得。
• GC 含量可能與宿主細菌的其他基因組區域不同。
• 相關元件: 常與移動遺傳元件 (mobile genetic elements) 相關，如轉位子 (transposons)、噬菌體 (bacteriophage) 或質體。
• 基因表現調控: 受環境因素 (如溫度、pH 值、鐵離子濃度)** 調控，影響細菌致病能力。

細菌感染與致病機轉

結核菌致病性 (Mycobacterium tuberculosis Pathogenesis)

• 病原體：結核分枝桿菌，胞內菌，主要感染巨噬細胞。
• 抵抗宿主免疫機制：
  • 阻止吞噬體成熟並與溶酶體融合，使其能在吞噬體內存活和繁殖。
  • 具體機制為抑制早期內體自體抗原1 (EEA1) 的功能，阻止吞噬體與溶小體融合，避免被殺死，導致長期潛伏感染。

傷寒沙門氏桿菌致病性 (Salmonella Typhi Pathogenesis)

• 病原體：傷寒沙門氏桿菌，引起傷寒。
• 傳播方式：可透過無症狀帶原者傳播 (如傷寒瑪莉)。
• 慢性感染部位：膽囊，尤其有膽結石時風險更高。

肺炎鏈球菌感染 (Streptococcus pneumoniae Infection)

• 病原體: 肺炎鏈球菌，革蘭氏陽性菌。
• 毒力因子: 莢膜是其最重要的致病因子，抵抗吞噬作用。
• 疫苗: 針對莢膜多醣體製備 (多醣體疫苗 PPSV23，結合型疫苗 PCV13/15/20)。

b 型流感嗜血桿菌感染 (Haemophilus influenzae type b, Hib Infection)

• 病原體: b 型流感嗜血桿菌，引起侵襲性感染如腦膜炎、會厭炎和敗血症。
• 毒力因子: 表面的多醣體莢膜 (polysaccharide capsule) 是主要致病因子。
  • 莢膜由多聚核糖核糖醇磷酸 (PRP) 組成。
  • 具抗吞噬作用，幫助細菌逃避免疫細胞吞噬，在宿主體內存活繁殖。
• 疫苗: 針對莢膜多醣體 (PRP) 開發的疫苗，有效誘導抗體。

百日咳桿菌感染 (Bordetella pertussis Infection)

• 病原體：百日咳桿菌，引起百日咳。
• 疫苗：目前主流為無細胞疫苗 (aP)，常與白喉和破傷風疫苗結合 (DTaP 或 Tdap)。

破傷風桿菌感染 (Clostridium tetani Infection)

• 病原體：破傷風梭狀芽孢桿菌，革蘭氏陽性、厭氧、能產生內孢子。
• 感染方式：非人傳人，透過傷口接觸帶孢子的土壤或異物。無法形成群體免疫。
• 預防：破傷風類毒素疫苗。

炭疽桿菌感染 (Bacillus anthracis Infection)

• 病原體：炭疽桿菌，革蘭氏陽性、能產生內孢子。
• 莢膜: 由 D-麩胺酸聚合物 組成。
• 毒力因子：
  • 炭疽毒素，由保護性抗原 (PA)、水腫因子 (EF) 和致死因子 (LF) 構成。PA 是疫苗重要成分。
  • 炭疽毒素基因位於質體上。
• 臨床特徵: 又稱毛工病 (wool-sorter's disease)，常發生在處理動物毛髮或皮革的工人。
• 培養特徵: 血液培養盤上通常呈現非溶血性或輕微的α-溶血。

鬆脆類桿菌感染 (Bacteroides fragilis Infection)

• 病原體：鬆脆類桿菌，革蘭氏陰性、專性厭氧桿菌，腸道中最常見的厭氧菌。
• 毒力因子：多醣體莢膜，抵抗吞噬作用，促進膿瘍形成。內毒素活性弱。
• 抗藥性：常產生β-內酰胺酶。

金黃色葡萄球菌感染 (Staphylococcus aureus Infection)

• 病原體：金黃色葡萄球菌，重要的革蘭氏陽性致病菌。
• 毒力因子：
  • 蛋白質 A (Protein A)：與 IgG Fc 段結合，干擾抗體調理作用，抑制吞噬。
  • 腸毒素 (Enterotoxins) 和 TSST-1 (Toxic Shock Syndrome Toxin-1)：皆為超抗原，非特異性活化大量 T 細胞，引起細胞激素風暴和休克。
  • 脫皮毒素 (Exfoliative toxin)：蛋白酶，水解橋粒蛋白 (desmoglein-1)，導致表皮燙傷症候群 (SSSS)。
  • 凝固酶 (Coagulase)：能使血漿凝固，形成纖維蛋白層，保護細菌免受吞噬細胞攻擊。
  • 葡萄球菌激酶 (Staphylokinase) / 纖溶酶 (Fibrinolysin)：纖溶酶原活化劑，分解纖維蛋白凝塊，幫助細菌從局部感染處擴散。
  • 玻尿酸酶 (Hyaluronidase)：分解結締組織中的玻尿酸，幫助細菌擴散。
  • 溶血素 (hemolysins)。
  • 莢膜多醣體: 其抗原性差異是金黃色葡萄球菌血清型分類的主要依據。
  • 注意：水腫因子 (edema factor) 是炭疽桿菌毒素的一部分，與金黃色葡萄球菌無關。

化膿性鏈球菌感染 (Streptococcus pyogenes, GAS)

• 病原體: 化膿性鏈球菌 (A群鏈球菌)。
• 毒力因子:
  • M 蛋白質 (M protein)：抵抗吞噬作用，參與黏附，與風濕熱相關。
  • 莢膜 (Capsule)：由玻尿酸組成，具抗吞噬作用。
  • 鏈球菌溶血素 O (Streptolysin O, SLO)：溶血素，氧敏感，ASO titer 可診斷近期感染。
  • 鏈球菌產熱外毒素 (SPEs)：超抗原，引起猩紅熱及鏈球菌中毒性休克症候群。
  • 鏈球菌激酶 (Streptokinase)：分解纖維蛋白，幫助細菌擴散。
  • 去氧核糖核酸酶 (DNase)：降解 DNA，幫助細菌散播。
  • C5a 蛋白酶 (C5a peptidase)：水解補體系統中的C5a，抑制其趨化作用，逃避宿主免疫反應。

奴卡氏菌感染 (Nocardia Infection)

• 病原體: 奴卡氏菌，屬於放線菌目，與分枝桿菌及棒狀桿菌有親緣關係。
• 細胞壁: 含有分枝桿菌酸 (mycolic acid)，具部分抗酸性。
• 氧氣需求: 嚴格需氧菌 (obligate aerobe)。
• 型態: 顯微鏡下呈分支狀細絲，類似黴菌，但本質是細菌。

肺炎黴漿菌感染 (Mycoplasma pneumoniae Infection)

• 病原體: 肺炎黴漿菌，無細胞壁的細菌。
• 致病機轉: 主要透過P1黏附蛋白 (P1 adhesin) 附著於呼吸道纖毛上皮細胞，破壞纖毛功能，導致呼吸道清除能力下降，引起持續性咳嗽。
• 臨床表現: 引起的肺炎常被稱為**「非典型肺炎」 (atypical pneumonia)** 或**「行走的肺炎」 (walking pneumonia)**。
• 抗藥性: 因無細胞壁，對作用於細胞壁的抗生素 (青黴素、頭芽孢素、萬古黴素) 具有內在抗藥性。

蠟狀桿菌感染 (Bacillus cereus Infection)

• 病原體: 蠟狀桿菌，革蘭氏陽性、兼性厭氧桿菌，能產生內孢子。廣泛存在於米飯和澱粉類食物。
• 致病機轉與毒素: 主要引起兩種食物中毒，不以產生超級抗原為主要致病機制。
  • 嘔吐型 (Emetic type)：由耐熱的毒素 (cereulide) 引起，潛伏期短，主要症狀為嘔吐。
  • 腹瀉型 (Diarrheal type)：由不耐熱的毒素 (hemolysin BL, non-hemolytic enterotoxin) 引起，潛伏期較長，主要症狀為腹瀉。
• 培養特徵: 通常產生β-溶血，與炭疽桿菌的非溶血性不同。
• 其他感染: 可引起眼部感染 (如全眼球炎)、傷口感染。

腸道共生菌群 (Commensal Microbiota)

• 功能:
  • 合成有益物質: 維生素K (K2)，短鏈脂肪酸 (SCFAs) (如丁酸，為腸道細胞能量來源，參與免疫調節)。
  • 定殖抗性 (Colonization Resistance): 抑制病原菌生長，保護宿主。