鴉片類是最強的止痛藥，但也最會讓人呼吸停掉、成癮。這章的邏輯很清楚：先懂受體怎麼作用，再把各個藥依「完全促效、部分促效、拮抗」分類，最後記過量、耐受、戒斷這幾個必考的臨床情境。
高效考點與陷阱
- 鴉片受體有 mu、kappa、delta 三種，都是 Gi 偶聯受體，抑制 adenylyl cyclase、降低 cAMP、減少神經傳導物質釋放。mu 是多數臨床鴉片的主要目標，負責止痛、呼吸抑制、縮瞳、欣快、生理依賴、腸道蠕動下降。kappa 也止痛，但造成煩躁不安（dysphoria），少有呼吸抑制與欣快。
- 過量三聯是中樞抑制、呼吸抑制、針尖瞳（miosis）。呼吸抑制是鴉片過量的主要死因，解毒劑是 naloxone。
- 鴉片幾乎所有作用都會產生耐受（止痛、欣快、呼吸抑制、鎮靜），唯獨便秘不會耐受，長期用都便秘。
- naloxone 的作用只有 30–90 分鐘、比多數鴉片短，所以逆轉後要繼續盯著病人、小心再度昏睡（resedation）。
- codeine 是前驅藥，要經 CYP2D6 變成 morphine 才止痛。超快代謝者（ultrarapid metabolizer）會生成過多 morphine，造成致命呼吸抑制，兒童尤其危險；慢代謝者則沒效。
- meperidine 已少用：代謝物 normeperidine 在重複給藥或腎功能不全時累積，造成中樞興奮、顫抖、肌抽躍、抽搐；它還有血清素活性，配 SSRI、MAOI、linezolid 會血清素症候群。
- buprenorphine 是部分 mu 促效劑、親和力高但效力次大，呼吸抑制有天花板效應（過量比完全促效劑安全）；但因為親和力高，太早給（前一個完全促效劑還在）會誘發戒斷。它是鴉片使用障礙的一線藥。
- methadone 長效（半衰期 15–60 小時）、是 NMDA 受體拮抗劑（可能減少耐受），會延長 QT、有 torsades 風險，用於慢性痛與鴉片使用障礙維持。
- tramadol 是弱 mu 促效劑，又抑制血清素與正腎上腺素回收，所以會降低癲癇閾值、和血清素藥合用會血清素症候群。
- 鴉片配其他中樞抑制劑（benzodiazepine、酒精、gabapentinoid）會大幅增加過量死亡風險。
記憶口訣
- 「三聯：昏、慢、針」：鴉片過量三聯是中樞抑制（昏睡）、呼吸抑制（呼吸變慢）、針尖瞳（miosis）。
- 「便秘不耐受」：鴉片幾乎所有作用都會耐受，唯獨便秘不會，長期用都便秘。
- 「過量打 naloxone，但它短命」：naloxone 是過量解毒劑，作用只有 30–90 分鐘、比多數鴉片短，逆轉後要盯 resedation。
- 「codeine 靠 2D6，快代謝害兒童」：codeine 要 CYP2D6 變成 morphine，超快代謝者生太多、兒童會致命呼吸抑制。
- 「meperidine 累積會抽搐」：meperidine 代謝物 normeperidine 累積（腎不全）造成抽搐，還會血清素症候群。
- 「buprenorphine 有天花板、會踢戒斷」：部分促效、呼吸抑制有天花板較安全，但太早給會誘發戒斷。
- 「methadone 長效顧 QT」：methadone 長效、用於鴉片使用障礙維持，但要注意 QT 延長與 torsades。
- 「tramadol 降癲癇、招血清素」：tramadol 降癲癇閾值、和血清素藥合用會血清素症候群。
止痛藥裡最強的一群是鴉片類。它們模仿人體自己的內生性鴉片，接上鴉片受體、把痛的訊號壓下來。
問題是同一個受體也管呼吸、管欣快、管成癮，所以鴉片好用又危險。理解這章的關鍵是：分清楚每個藥是完全促效、部分促效、還是拮抗。
鴉片受體藥理
鴉片受體有三種：mu、kappa、delta。它們都是 Gi 偶聯的 G 蛋白偶聯受體。接上後會抑制 adenylyl cyclase、把細胞內 cAMP 降下來、減少神經傳導物質釋放，結果就是止痛。
mu 受體是多數臨床鴉片的主要目標。它管止痛、呼吸抑制與縮瞳、欣快、生理依賴、腸道蠕動下降。mu 受體集中在痛覺與獎賞網路、腦幹呼吸中樞、腸道神經系統。這解釋了鴉片為什麼止痛、為什麼會呼吸停掉、為什麼會便秘與成癮。
kappa 受體也能止痛，但帶來煩躁不安（dysphoria）與嫌惡感，正好抵銷 mu 的欣快。kappa 促效劑比較不會呼吸抑制或欣快。
delta 受體貢獻止痛，還調節情緒、活化時有抗焦慮與抗憂鬱作用。三種受體在脊髓背角都有表現，一起參與脊髓層次的止痛。
完全 mu 促效劑
morphine 是原型鴉片止痛藥，用於中到重度疼痛。它在肝臟做葡萄糖醛酸化，變成 morphine-6-glucuronide（有活性、比 morphine 更強）與 morphine-3-glucuronide（無活性）。臨床用於急性痛、癌痛、心肌梗塞。招牌毒性就是過量三聯（中樞抑制、呼吸抑制、針尖瞳），加上便秘（不會耐受）、噁心嘔吐、搔癢、尿液滯留。
fentanyl 是合成鴉片，效力大約是 morphine 的 100 倍、起效快、作用短、高脂溶性，有靜脈、貼片、口腔黏膜、鼻噴多種劑型。用於程序性鎮靜、麻醉、慢性痛（貼片）。因為效力極強，fentanyl 與它的類似物是目前多數鴉片過量死亡的主因。
hydromorphone 效力是 morphine 的 5–7 倍，用途相似，有些病人噁心與搔癢比 morphine 少。oxycodone 是口服鴉片、效力約 morphine 的 1.5 倍，用於中到重度疼痛，有速效與緩釋劑型。
methadone 是長效合成鴉片（半衰期 15–60 小時），有幾個獨特性質：它是 NMDA 受體拮抗劑（可能減少耐受形成）、會延長 QT 與 torsades 風險、同時用於慢性痛和鴉片使用障礙維持治療。它的藥動變異大、有累積風險，要小心調量。用在鴉片使用障礙時能降低全因死亡率約 50%。
codeine 是前驅藥，要經 CYP2D6 去甲基變成 morphine 才有止痛效果，大約只有 10% 會轉成 morphine。CYP2D6 的基因型決定 codeine 的效果與毒性：慢代謝者幾乎不轉成 morphine、止痛不足；超快代謝者相反，生成過多 morphine、有致命呼吸抑制風險，兒童尤其危險。CYP2D6 抑制劑（fluoxetine、paroxetine）會讓 codeine 沒效。
meperidine 因為毒性大已經失寵。它的代謝物 normeperidine 在重複給藥與腎功能不全時累積，造成中樞興奮、顫抖、肌抽躍、抽搐。它還有血清素活性，配其他血清素藥（SSRI、MAOI、linezolid）會誘發血清素症候群，多數情況都應避免使用。
heroin（diacetylmorphine）是高脂溶的前驅藥，快速過血腦障壁、代謝成 morphine。它在美國沒有臨床用途，是最常見的非法鴉片（不過越來越被 fentanyl 取代）。
部分促效與混合型
buprenorphine 是部分 mu 促效劑，受體親和力高、但效力次大，所以對呼吸抑制有天花板效應——加再多也不會無限壓呼吸，過量比完全促效劑安全。
它的高親和力也是雙面刃：如果病人剛用完完全促效劑就給 buprenorphine，它會把完全促效劑擠掉、誘發戒斷。它是鴉片使用障礙的一線治療，能降低全因死亡率約 60%。常見劑型是舌下錠或長效皮下注射，也常和 naloxone 做成複方（Suboxone）來防止靜脈濫用。
混合型促效拮抗劑（nalbuphine、butorphanol、pentazocine）是 kappa 促效加 mu 拮抗或部分促效。它們靠 kappa 止痛、有天花板效應，對鴉片依賴者會因為 mu 拮抗而誘發戒斷。它們比完全 mu 促效劑少呼吸抑制與欣快，但靠 kappa 造成煩躁不安與精神擬態作用（幻覺、焦慮）。臨床用得少，pentazocine 的煩躁不安特別明顯。
拮抗劑
naloxone 是競爭性的 mu、kappa、delta 拮抗劑，親和力高、但沒有內在活性。它是鴉片過量的解毒劑，快速逆轉呼吸抑制、中樞抑制、縮瞳。有鼻噴（2–4 mg）、肌肉或皮下注射（0.4 mg）、靜脈劑型，起效 2–5 分鐘。
它的作用只有 30–90 分鐘、比多數鴉片短，所以逆轉後要繼續監測、小心病人再度昏睡（resedation）。給依賴者會誘發急性戒斷，戒斷雖然難受但不致命。劑量要滴定到呼吸速率大於每分鐘 10 次，同時盡量減少誘發的戒斷。
naltrexone 是長效拮抗劑，有口服（每日）與肌注（每月）劑型，用於戒斷後的鴉片使用障礙維持。它完全擋住鴉片作用，但起始前要先戒 7–10 天，以免誘發戒斷。它的效果不如 methadone 或 buprenorphine，口服型不比安慰劑好、月針型較好。它也用於酒精使用障礙。
過量三聯、耐受與戒斷
鴉片過量的經典是三聯：中樞抑制（鎮靜、昏迷、叫不醒）、呼吸抑制（呼吸變慢）、針尖瞳（miosis）。還可能發紺、缺氧、心搏過慢、低血壓、腸鳴音減少。呼吸抑制是鴉片過量的主要死因。處置是維持氣道、通氣、給 naloxone（鼻噴 2–4 mg 或肌注／靜脈 0.4 mg，沒反應每 3 分鐘重複）。
耐受方面，重複使用後多數效應會產生耐受（止痛、欣快、呼吸抑制、鎮靜），因為受體去敏感與下調。有兩個重要例外：便秘與縮瞳（miosis）不會耐受，鴉片對腸道蠕動的抑制與對瞳孔的縮小作用一直都在，所以長期用藥的人瞳孔也還是縮的。不同 mu 促效劑之間有交叉耐受。
生理依賴在數天到數週內就會形成，特徵是突然停藥或給拮抗劑時出現戒斷症狀。鴉片戒斷不會致命，但極度難受，這種難受正是讓人繼續用的動力。
戒斷發作時間看鴉片半衰期：短效（海洛因、morphine）6–12 小時，methadone 24–48 小時。症狀包括自主神經（流淚、流鼻涕、冒汗、起雞皮疙瘩、散瞳、心搏過速、高血壓）、腸胃（噁心、嘔吐、腹瀉、腹絞痛）、肌肉關節痛、以及焦慮、失眠、坐立難安、打呵欠。嚴重度可用臨床鴉片戒斷量表（COWS）評估。治療用 α2 促效劑（clonidine、lofexidine）緩解症狀，或起始 methadone／buprenorphine 做維持。
特殊考量與鴉片使用障礙治療
tramadol 是弱 mu 促效劑，又抑制血清素與正腎上腺素回收。它和其他血清素藥（SSRI、SNRI、MAOI、linezolid）合用會血清素症候群，還會降低癲癇閾值，癲癇病人、併用其他降癲癇閾值藥、或過量時風險更高。它也經 CYP2D6 代謝成更強的 mu 促效物，效果隨基因型變化。
便秘是慢性鴉片使用的普遍問題、不會隨耐受消退。周邊作用的 mu 拮抗劑（methylnaltrexone、naloxegol）能治鴉片引起的便秘，又不逆轉止痛。
鴉片使用障礙的治療，methadone 與 buprenorphine 是一線，兩者都能降死亡率 50–60%、減少非法鴉片使用與 HIV／HCV 傳播。methadone 是完全促效、要在合格治療計畫每日給藥，效果證據最強。buprenorphine 是部分促效、因天花板效應較安全、可在門診開立，但太早給會誘發戒斷，通常要等到輕中度戒斷（COWS ≥8–12）才給第一劑。naltrexone 是拮抗劑，起始前要先戒 7–10 天。社區發放 naloxone 給旁人施打，是預防過量死亡的重要減害策略。
高頻鑑別
幾組最會考的對照整理成表。
| 藥物／類別 | 受體作用 | 關鍵特點／毒性 |
|---|---|---|
| morphine | 完全 mu 促效 | 原型；M6G 有活性；過量三聯 |
| fentanyl | 完全 mu 促效 | 比 morphine 強 100 倍；過量死亡主因 |
| methadone | 完全 mu 促效＋NMDA 拮抗 | 長效；QT 延長；OUD 維持 |
| codeine | 前驅藥（CYP2D6→morphine） | 超快代謝者兒童致命呼吸抑制 |
| meperidine | 完全 mu 促效 | normeperidine 抽搐；血清素症候群 |
| buprenorphine | 部分 mu 促效 | 天花板效應；太早給誘發戒斷；OUD 一線 |
| naloxone | 拮抗 | 過量解毒；作用短、要防 resedation |
| naltrexone | 拮抗 | OUD 維持；先戒 7–10 天 |
其他必記的鑑別：鴉片過量三聯是中樞抑制、呼吸抑制、針尖瞳；便秘是唯一不會耐受的作用；tramadol 與 meperidine 都要小心血清素症候群；混合型（nalbuphine、pentazocine）與拮抗劑一樣，對依賴者會誘發戒斷。