結核桿菌長得慢、又躲在巨噬細胞和空洞裡，很難殺乾淨，所以治療要好幾種藥一起打、療程拉很長。這章的核心是四個第一線藥（合稱 RIPE），把每個藥的機轉、在療程裡的角色、還有招牌毒性記牢就能拿分。
高效考點與陷阱
- 標準療程是「強化期 2 個月」用 rifampin、isoniazid、pyrazinamide、ethambutol 四藥，接「延續期 4 個月」只留 rifampin 與 isoniazid，共 6 個月。如果胸部 X 光有空洞、而且強化期結束時痰培養還是陽性，延續期就延到 7 個月（總共 9 個月）。每日給藥比間歇給藥好。
- 四個藥的招牌毒性各不同：rifampin 讓體液變橘紅、isoniazid 傷周邊神經、pyrazinamide 升尿酸、ethambutol 傷視神經。
- rifampin 是強力的 CYP450 誘導劑，會把 warfarin、口服避孕藥、protease inhibitor、cyclosporine、azole、statin 的濃度拉低到沒效，所以口服避孕藥要改屏障避孕、免疫抑制與抗病毒藥常改用 rifabutin。
- isoniazid 會耗掉維生素 B6（pyridoxine），造成周邊神經病變；糖尿病、HIV、酗酒、營養不良、孕婦等高風險者要補 B6 25–50 mg 預防。它也是一線裡最會誘發抽搐的。
- isoniazid 中毒的經典三聯是頑固性抽搐、嚴重代謝性酸中毒、昏迷（因為 B6 被耗盡、GABA 做不出來）。解毒是高劑量靜脈 pyridoxine（和吃進去的 INH 等量，不知量就給 5 g），加 benzodiazepine 止痙。
- pyrazinamide 是一線裡肝毒性最強的，還會升高尿酸（40–70%）、少數誘發痛風；只在強化期 2 個月用。無症狀的高尿酸不用處理、也不用停藥。
- ethambutol 的招牌毒性是視神經炎，經典表現是紅綠色盲，劑量依賴、早發現停藥可逆。用藥期間要每月查視力與色覺，無法表達視覺症狀的幼兒避免使用。
- streptomycin 是 aminoglycoside、屬二線，耳毒性（前庭大於耳蝸、不可逆）與腎毒性明顯，孕婦禁用（傷胎兒第八對腦神經）。
- MDR-TB 的定義是至少對 rifampin 與 isoniazid 都抗藥；XDR-TB 是 MDR 再加上對 fluoroquinolone 與至少一種注射藥都抗藥。
記憶口訣
- 「RIPE 二加四」：強化期 2 個月用 Rifampin、Isoniazid、Pyrazinamide、Ethambutol 四藥，延續期 4 個月只留 R 加 I。
- 「R 橘、I 神、P 酸、E 眼」：四個第一線藥的招牌毒性——rifampin 橘紅體液、isoniazid 周邊神經、pyrazinamide 高尿酸、ethambutol 視神經。
- 「INH 缺 B6，抽搐補 B6」：isoniazid 耗盡 pyridoxine（B6），周邊神經病變與中毒抽搐都靠 B6 預防與解毒。
- 「rifampin 是誘導王」：rifampin 強力誘導 CYP450，把 warfarin、口服避孕藥等藥的濃度拉低。
- 「E 看紅綠，每月驗眼」：ethambutol 視神經炎的經典是紅綠色盲，用藥期間每月查視力與色覺。
- 「MDR＝R 與 I 都抗」：多重抗藥結核的定義，是至少對 rifampin 與 isoniazid 都抗藥。
治療結核不像一般細菌感染那樣一種藥吃幾天就好。結核桿菌長得慢、會躲、還很容易對單一藥物產生抗藥性，所以要多藥合擊、療程拉到半年以上。
多藥還有一個目的：防抗藥性。只要有一個藥被抗，其他藥還能守住。這章先看療程怎麼排，再一個一個看藥。
標準 RIPE 療程
藥物敏感的結核，標準療程分兩段。
前 2 個月是強化期，四個藥一起上：rifampin、isoniazid、pyrazinamide、ethambutol，把大量細菌快速壓下去。取這四個藥的字首，合稱 RIPE。
後 4 個月是延續期，只留 rifampin 與 isoniazid 兩個，把殘存的半休眠菌清乾淨。整套加起來 6 個月。
有一個例外要記：如果病人胸部 X 光有空洞、而且強化期結束時痰培養還是陽性，延續期就從 4 個月延到 7 個月，總療程變成 9 個月。兩段都是每日給藥比間歇給藥好。
Rifampin
rifampin 卡住細菌的 DNA 依賴型 RNA 聚合酶（結合在 β 次單元、由 rpoB 基因決定），讓細菌沒辦法轉錄出 mRNA。它對正在分裂和半休眠的菌都能殺（殺菌）。
它在整個 6 個月療程都要用。它有一種「滅菌活性」，能殺掉那些長得很慢、半休眠的菌，這是防止復發、把療程從一年多縮到半年的關鍵。
它最重要的考點是強力誘導 CYP450。它會誘導 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 與 P-醣蛋白，把一大票藥的血中濃度拉低到沒效，包括抗反轉錄病毒藥（多數 protease inhibitor 改用 rifabutin）、口服避孕藥（要改屏障避孕）、warfarin、cyclosporine 與 tacrolimus、azole 類抗黴菌藥、類固醇、statin、抗癲癇藥、methadone、sulfonylurea。誘導約 1–2 週達到穩定、停藥後約 2 週消退。
其他毒性有肝毒性（合併 isoniazid 與 pyrazinamide 時風險更高）、橘紅色體液（尿、淚、汗、唾液都會變色，無害但會染隱形眼鏡與衣物，要先跟病人講）。間歇給藥（不是每日）可能有類流感症候群，另有少見的血小板低下與溶血性貧血。抗藥性來自 rpoB 基因突變，讓 rifampin 黏不上 RNA 聚合酶。
Isoniazid
isoniazid（INH）是前驅藥，要先被細菌的 catalase-peroxidase（由 katG 基因製造）活化。活化後它和 NAD 結合、抑制 InhA 這個酶，擋住黴菌酸（mycolic acid）合成，而黴菌酸是分枝桿菌細胞壁的必需材料。它對快速分裂的菌殺菌力最強，尤其空洞病灶裡的菌。
它也整個 6 個月都要用。它的毒性有幾個必背。
肝毒性是最常見的嚴重副作用，從無症狀的轉胺酶上升到罕見的猛爆性肝衰竭都有；年齡大、酗酒、慢性肝病、合併其他肝毒藥、HIV、孕產期風險較高。頭 2–3 個月常有暫時性的轉胺酶上升（叫肝臟適應），通常不用停藥就會回穩。
周邊神經病變是另一個招牌。它會耗掉維生素 B6（pyridoxine）——INH 和 B6 的活性型競爭、讓身體缺 B6——造成對稱的遠端感覺神經病變（手腳麻、刺、燒灼）。糖尿病、HIV、酗酒、營養不良、慢性腎衰竭、孕產婦、老人這些高風險者要每天補 B6 25–50 mg 預防。
還有罕見的藥物性紅斑性狼瘡（關節痛、肌痛、發燒、漿膜炎，ANA 與 anti-histone 抗體陽性，停藥會好），以及中樞效應（抽搐、精神症狀）。它會抑制 CYP2C19、CYP3A4、CYP2E1，把 phenytoin、carbamazepine、warfarin 的濃度拉高。
INH 中毒要特別記。過量後 30 分鐘到 2 小時內出現頑固性抽搐、嚴重代謝性酸中毒、昏迷。機轉是 B6 被耗盡、GABA 做不出來（GABA 合成需要 B6 當輔酶）。解毒是高劑量靜脈 pyridoxine（和吃進去的 INH 等量，不知量就給 5 g），加 benzodiazepine 止痙與支持療法。抗藥性最常見來自 katG 突變（讓 INH 無法被活化，S315T 最常見）與 inhA 突變。
Pyrazinamide
pyrazinamide（PZA）也是前驅藥，被細菌的 pyrazinamidase（pncA 基因）轉成活性的 pyrazinoic acid。這個活性物在酸性環境（例如巨噬細胞裡、乾酪樣肉芽腫裡）會累積，破壞細菌的膜能量與運輸。它專殺躲在酸性、缺氧環境裡的半休眠菌。
它只在強化期 2 個月用。它的滅菌活性很關鍵，是能把療程從 9 個月縮到 6 個月的功臣。
毒性方面，它是一線藥裡肝毒性最強的。它還會抑制腎小管排尿酸、造成高尿酸（40–70% 的人），多半無症狀；急性痛風發生在 1–5%，用 NSAID 或 colchicine 處理，TB 治療期間除非嚴重痛風否則避免用 allopurinol。無症狀的高尿酸不用治療、也不用停藥。另有常見的關節與肌肉痛、光敏、腸胃不適。抗藥性來自 pncA 突變，讓 PZA 轉不成活性物。
Ethambutol
ethambutol（EMB）抑制 arabinosyl transferase（由 embB 等基因決定），擋住細胞壁裡 arabinogalactan 的合成。它是抑菌藥。
它在強化期當「第四個藥」，作用是萬一有沒被發現的 isoniazid 抗藥，它能擋住 rifampin 也跟著被抗。一旦確認對 isoniazid 與 rifampin 都敏感，就可以把它停掉。
它的招牌毒性是視神經炎（球後視神經炎），劑量依賴，標準劑量少見、高劑量或久用較常見。表現是視力下降（中央盲點）、紅綠色盲（這是經典考點）、色覺與視野變差，通常兩眼但可能不對稱，早發現停藥可逆、繼續用可能不可逆。所以要在用藥前與每月查視力（Snellen 表）與色覺（Ishihara 色盲圖），無法表達視覺症狀的幼兒避免使用。抗藥性來自 embB 突變（第 306 密碼子最常見）。
Streptomycin 與二線藥
streptomycin 是 aminoglycoside，不可逆結合 30S 核糖體、讓 mRNA 被讀錯，殺菌。它現在屬二線，肌肉注射給藥，留給抗藥結核或不能口服的情況。它的耳毒性以前庭受損（眩暈、步態不穩）為主、大於耳蝸，且不可逆；還有可逆的腎毒性。孕婦禁用，因為會過胎盤、傷胎兒的第八對腦神經。
抗藥結核（MDR、XDR）或不耐一線藥時，會用二線藥。fluoroquinolone（levofloxacin、moxifloxacin）抑制 DNA gyrase，是 MDR 療程的核心。bedaquiline 抑制 ATP 合成酶，是 MDR/XDR 的核心藥，會延長 QT。linezolid 抑制 50S 核糖體，有骨髓抑制與神經病變。clofazimine 造成皮膚紅棕變色。cycloserine 有神經精神副作用。ethionamide 與 PAS 有腸胃不適與甲狀腺低下。
MDR-TB 的定義是至少對 rifampin 與 isoniazid 都抗藥，要治 18–24 個月、用 4 種以上有效藥；新的全口服療程（6–9 個月）含 bedaquiline、pretomanid、linezolid、fluoroquinolone、clofazimine。XDR-TB 是 MDR 再加上對 fluoroquinolone 與至少一種注射藥都抗藥，極難治。
潛伏結核與監測
潛伏結核（LTBI）是體內有菌但沒發病，治療用短療程的 rifamycin 為主：3HP（isoniazid 加 rifapentine 每週一次、共 12 週）、4R（rifampin 每日、4 個月）、3HR（isoniazid 加 rifampin 每日、3 個月）；短療程不可行時才用 6H 或 9H（isoniazid 每日 6–9 個月，完成率較低）。
監測方面，開始治療前先驗肝功能、血球、腎功能、HIV，用 ethambutol 者驗視力與色覺，育齡女性驗孕。治療中每月做臨床評估（肝毒性、神經病變、視覺變化的症狀），驗痰到連續兩次陰性，肝功能只在有症狀或高風險時查（不常規），用 ethambutol 者每月查視力色覺，滿 2 個月照胸部 X 光看空洞、決定延續期長短。
停掉肝毒藥的時機：無症狀但 ALT 超過正常上限 5 倍，或有症狀時超過 3 倍、或合併膽紅素上升。
高頻鑑別
四個第一線藥的機轉與招牌毒性整理成表。
| 藥物 | 機轉 | 用藥期間 | 招牌毒性 |
|---|---|---|---|
| rifampin | 抑制 RNA 聚合酶（rpoB） | 全程 6 個月 | 橘紅體液、CYP450 誘導、肝毒 |
| isoniazid | katG 活化、抑 mycolic acid | 全程 6 個月 | 周邊神經（缺 B6）、肝毒、中毒抽搐 |
| pyrazinamide | 酸性環境活化（pncA） | 只強化期 2 個月 | 肝毒最強、高尿酸 |
| ethambutol | 抑 arabinosyl transferase（embB） | 強化期第四藥 | 視神經炎、紅綠色盲 |
其他必記的鑑別：isoniazid 的周邊神經病變與中毒抽搐都靠 B6（pyridoxine）預防與解毒；rifampin 是誘導劑（把別的藥濃度拉低）、isoniazid 是抑制劑（把別的藥濃度拉高），方向相反；ethambutol 的紅綠色盲要每月驗眼；streptomycin 與胎兒第八對腦神經毒性讓它孕婦禁用。