抗凝血劑作用在凝血瀑布（clotting cascade），抗血小板劑作用在血小板活化。這章要記的是每個藥擋在哪一步、怎麼監測、怎麼逆轉，以及幾組最會考的鑑別。
高效考點與陷阱
- warfarin 抑制 vitamin K epoxide reductase，減少凝血因子 II、VII、IX、X 與抗凝蛋白 C、S 的 γ-羧化。protein C、S 半衰期短（6–8 小時）、比 factor II（60 小時）先掉，起始期會短暫高凝，造成 warfarin skin necrosis，所以要用 heparin 橋接。
- warfarin 監測 INR（多數適應症 2–3、機械瓣膜 2.5–3.5）；經 CYP2C9／CYP3A4 代謝、藥物交互多、綠葉蔬菜（維生素 K）降效。逆轉用維生素 K（12–24 小時見效）或四因子 PCC（大出血、急手術首選，比新鮮冷凍血漿快又安全）。妊娠致畸禁用。
- heparin（UFH）結合 antithrombin，把它抑制 IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa 的速度加快 1000 倍；監測 aPTT（1.5–2.5 倍）；逆轉用 protamine（1 mg 中和約 100 單位）。
- LMWH 偏向抑制 Xa（Xa:IIa 約 3:1，UFH 是 1:1）；一般不監測（懷孕、腎損、肥胖才測 anti-Xa）；protamine 只能部分逆轉（約 60%）；HIT 風險比 UFH 低；嚴重腎功能不全禁用。
- HIT 是免疫媒介（IgG 對抗 PF4-heparin 複合體），血小板下降超過 50% 卻矛盾性血栓，發作在用藥後 5–10 天；用 4Ts 評分，處置是立刻停所有 heparin、改 argatroban／bivalirudin／fondaparinux，急性期不可用 warfarin（會肢體壞疽）。
- DOAC：dabigatran 直接抑制 IIa（thrombin），專一逆轉劑是 idarucizumab、可透析清除約 60%；rivaroxaban／apixaban／edoxaban 直接抑制 Xa，逆轉劑 andexanet alfa 於 2025 撤市，改用四因子 PCC（仿單外）。機械瓣膜禁用 DOAC，只能 warfarin。
- aspirin 不可逆乙醯化抑制 COX-1，擋掉 thromboxane A₂，效果持續血小板壽命 7–10 天；過量是 salicylism（耳鳴、換氣過度、混合酸鹼異常、高熱、意識改變），治療鹼化尿液、嚴重時血液透析。
- clopidogrel 是前驅藥、經 CYP2C19 兩步活化、不可逆抑制 P2Y12；CYP2C19 功能喪失型在亞洲人帶因高達 70%，poor metabolizer 造成 clopidogrel resistance、MACE 與支架血栓上升；高風險 ACS 改 prasugrel 或 ticagrelor。
- prasugrel 單步活化、更強更穩、無 CYP2C19 變異，但出血較多、中風／TIA 病史禁用。ticagrelor 可逆、直接作用不需活化、比 clopidogrel 降死亡率，副作用是呼吸困難（10–15%）與需一天兩次。
- 術前停藥：clopidogrel 與 ticagrelor 停 5 天、prasugrel 停 7 天。
記憶口訣
- 「1972 靠 K」：warfarin 擋掉維生素 K 依賴的凝血因子 II、VII、IX、X（記數字 1972），外加抗凝蛋白 C、S。
- 「C 先掉，先高凝」：warfarin 起始時 protein C 半衰期短、比凝血因子先掉，短暫高凝造成 skin necrosis——這就是要 heparin 橋接的原因。
- 「肝素看 aPTT、香豆素看 INR」：heparin 監測 aPTT，warfarin（coumadin）監測 INR。
- 「HIT 停肝素、別碰 warfarin」：HIT 立刻停所有 heparin、改非肝素抗凝，急性期禁 warfarin 以免肢體壞疽。
- 「機械瓣膜只認 warfarin」：機械心瓣膜禁用 DOAC，只能 warfarin。
- 「亞洲人 clopidogrel 常失效」：CYP2C19 功能喪失型在亞洲人高達七成，clopidogrel 活化不足、抗藥，高風險 ACS 換 prasugrel／ticagrelor。
- 「達比加群有解藥」：dabigatran 有專一逆轉劑 idarucizumab，Xa 抑制劑的 andexanet 已撤市。
血栓的形成有兩條主線：血小板黏聚成塞子、凝血因子織出纖維蛋白網。抗血小板劑對付前者、抗凝血劑對付後者。
考題最愛考的就是機轉落在哪一步、怎麼監測、怎麼逆轉，以及幾個獨有的毒性（HIT、skin necrosis、clopidogrel 抗藥）。這章依藥物一路講到最後的鑑別。
抗凝血劑：warfarin
warfarin 抑制 vitamin K epoxide reductase，擋住還原型維生素 K 的再生。少了還原型維生素 K，凝血因子 II、VII、IX、X 與抗凝蛋白 C、S 就無法完成 γ-羧化、失去功能。
這裡有個關鍵陷阱。protein C 與 S 的半衰期只有 6–8 小時，比 factor II 的 60 小時短很多，所以 warfarin 一開始會先讓抗凝的 protein C 掉下去，造成短暫的高凝狀態。這是 warfarin skin necrosis 的機轉，也是起始期要用 heparin 橋接的原因。
監測靠 INR，多數適應症目標 2–3，機械瓣膜是 2.5–3.5，穩定前每天測、之後每 1–4 週。warfarin 經 CYP2C9 與 CYP3A4 大量代謝，藥物交互很多，富含維生素 K 的綠葉蔬菜會降低效果，CYP2C9 與 VKORC1 多型性也影響劑量。
逆轉方式看情況。維生素 K（口服或靜脈）在 12–24 小時內反轉。四因子凝血酶原複合體濃縮劑（PCC）用於大出血或急診手術，比新鮮冷凍血漿快又安全；新鮮冷凍血漿是 PCC 不可得時的替代，但需要較大量。
副作用以出血最常見，風險因子包括 INR 大於 4、年齡 65 歲以上、INR 不穩、腸胃道出血病史、高血壓、腦血管疾病、腎功能不全。另一個特徵性副作用是 warfarin skin necrosis，好發於 protein C 缺乏（含異型合子）、protein S 或 antithrombin III 缺乏者，女性、肥胖、高負荷劑量更容易。禁忌是活動性出血、妊娠（致畸）、嚴重肝病、無法監測 INR。
抗凝血劑：heparin 與 fondaparinux
未分餾肝素（UFH）結合 antithrombin，把它抑制 IIa（thrombin）、IXa、Xa、XIa、XIIa 的速度加快 1000 倍。監測用 aPTT，治療目標是對照值的 1.5–2.5 倍。逆轉用 protamine sulfate（1 mg 中和約 100 單位 UFH），劑量依賴、有低血壓與過敏風險。
UFH 最重要的副作用是肝素引起的血小板低下（HIT），發生率 0.2–5%，比 LMWH 高。
HIT 是免疫媒介：IgG 抗體對抗血小板第四因子（PF4）與 heparin 的複合體，造成矛盾性血栓，即使血小板已經下降。發作在暴露後 5–10 天（先前用過則更快），血小板降幅超過 50% 但很少掉到極低。診斷用 4Ts 評分（血小板低下、時間點、血栓、其他原因）估算前測機率，低分幾乎可排除；陽性再用抗 PF4／heparin 抗體免疫分析（高敏感、低特異）與功能性試驗確認。
HIT 的處置有固定步驟。第一步立刻停所有 heparin（含沖洗液、LMWH）。第二步改用非肝素抗凝（argatroban、bivalirudin 或 fondaparinux），急性期不能用 warfarin，因為會造成肢體壞疽。第三步以超音波篩檢無症狀深部靜脈栓塞。療程從單純 HIT 的 4 週到 3 個月，合併血栓則 3–6 個月。
低分子量肝素（LMWH）同樣靠 antithrombin，但短鏈偏向抑制 Xa 勝過 IIa（比例約 3:1，UFH 是 1:1）。一般不需常規監測，只有懷孕、腎損、肥胖或體重極端時測 anti-Xa。protamine 只能部分逆轉（約 60% anti-Xa 活性），沒有完全有效的解藥。HIT 風險比 UFH 低（約 0.2%），嚴重腎功能不全禁用。它比 UFH 的好處是藥動可預測、皮下給藥、免監測、HIT 風險低。
fondaparinux 是合成的五醣，結合 antithrombin、選擇性抑制 Xa。一般不監測，沒有專一解藥，只有危及生命的出血才考慮重組 factor VIIa 或 PCC。嚴重腎功能不全禁用，可當 HIT 的替代抗凝。
抗凝血劑：DOAC
直接口服抗凝劑分兩類。
直接凝血酶抑制劑是 dabigatran，可逆、直接抑制 factor IIa（thrombin）。一般不監測，aPTT 或 thrombin time 可用來排除顯著殘餘效果。專一逆轉劑是 idarucizumab（單株抗體片段，與 dabigatran 的親和力比 thrombin 高 350 倍），用於危及生命的出血或急診手術；dabigatran 蛋白結合率低，血液透析在 2–4 小時可清除約 60%。它經腎排除，腎功能不全要減量或避免。
因子 Xa 抑制劑有 rivaroxaban、apixaban、edoxaban，直接、可逆抑制 factor Xa。一般不監測，anti-Xa 分析或 PT 可評估殘餘效果。原本的專一逆轉劑 andexanet alfa 於 2025 年因安全疑慮（過多血栓事件）與無法從加速核准轉為正式核准而撤出美國市場，目前改用四因子 PCC（仿單外，證據品質低），活化型 PCC 或重組 factor VIIa 是替代。停藥天數依腎功能而定。
DOAC 與 warfarin 的比較是高頻考點。DOAC 不需常規監測、藥物與食物交互少、起效與退效快（小時對上天）、但腎功能決定劑量（dabigatran 尤其）、費用較高。逆轉方面 warfarin 有成熟解法（維生素 K、PCC），DOAC 在 andexanet 撤市後較受限。機械瓣膜與瓣膜性心房顫動要用 warfarin，DOAC 在機械瓣膜禁用。
抗血小板劑
aspirin 靠乙醯化不可逆抑制 COX-1，擋住花生四烯酸轉成 prostaglandin H₂、再變成 thromboxane A₂（強力的血小板活化與血管收縮劑）。因為抑制不可逆，效果持續整個血小板壽命 7–10 天。ACS 負荷劑量 162–325 mg、維持 81 mg（低劑量效果相當、出血更少）。適應症有心血管事件的初級與次級預防、ACS、PCI 後、中風預防。副作用是腸胃道出血；過量會 salicylism（耳鳴、換氣過度、代謝性酸中毒、高熱、意識改變）。嚴重出血用血小板輸注。
P2Y12 抑制劑擋住血小板的 P2Y12 受體，阻斷 ADP 媒介的血小板活化與 GPIIb/IIIa 活化。
clopidogrel 是 thienopyridine 前驅藥，需經 CYP450（主要 CYP2C19）兩步肝代謝變成活性物、不可逆抑制 P2Y12。負荷 300–600 mg、維持 75 mg。CYP2C19 藥物基因是重點：功能喪失等位基因（2、3）在歐洲人與非洲人約 25–30%、亞洲人帶一個以上高達 70%。兩個功能喪失等位基因的 poor metabolizer 活性物少、治療中血小板反應性高、MACE 與支架血栓風險升高。這個 clopidogrel resistance 大多能用 CYP2C19 多型性解釋，FDA 2010 年加註黑框警語，建議高風險時考慮換藥或基因檢測，影響在 ACS（尤其東亞人）最明顯、穩定型冠心症較不重要。
prasugrel 也是 thienopyridine，但單步活化（比 clopidogrel 快）、不可逆抑制 P2Y12。負荷 60 mg、維持 10 mg。它比 clopidogrel 更強更一致、沒有 CYP2C19 變異問題，但出血較多，中風或 TIA 病史禁用，75 歲以上與體重輕者相對禁忌。
ticagrelor 是 cyclopentyltriazolopyrimidine，可逆抑制 P2Y12、直接作用不需前驅活化。負荷 180 mg、維持 90 mg 一天兩次。它比 clopidogrel 更強、起效退效快、沒有基因變異，在 ACS 比 clopidogrel 降低死亡率。副作用是呼吸困難（10–15%，通常暫時）、非 CABG 出血較多、一天兩次影響順從性。逆轉方面，不可逆抑制劑（clopidogrel、prasugrel）因藥物仍結合、血小板輸注效果有限，可逆的 ticagrelor 較有效。術前停藥：clopidogrel 與 ticagrelor 停 5 天、prasugrel 停 7 天。
GPIIb/IIIa 抑制劑擋住 GPIIb/IIIa 受體（血小板聚集的最終共同路徑），阻止 fibrinogen 結合。abciximab 是單株抗體片段、不可逆；eptifibatide、tirofiban 是小分子、可逆。靜脈用於 ACS 接受 PCI，尤其血栓量大時，副作用是明顯出血與血小板低下。
磷酸二酯酶抑制劑方面，dipyridamole 抑制磷酸二酯酶與腺苷再回收、升高血小板 cAMP（抗血小板作用弱），與 aspirin 併用做次級中風預防。cilostazol 是 PDE-3 抑制劑、升高 cAMP，用於間歇性跛行（周邊動脈疾病），心衰竭禁用（PDE-3 抑制劑增加心衰竭死亡率）。
高頻鑑別
heparin 與 warfarin 的對照最常考。
| 項目 | heparin | warfarin |
|---|---|---|
| 起效 | 立即 | 3–5 天 |
| 監測 | aPTT | INR |
| 逆轉 | protamine | 維生素 K、PCC |
| 妊娠 | 安全 | 致畸禁用 |
| 給藥 | 靜脈／皮下 | 口服 |
| 獨有毒性 | HIT | skin necrosis、致畸 |
其他必記的鑑別：HIT 是免疫媒介、血小板低下加血栓的矛盾、5–10 天發作，處置停所有 heparin、改非肝素抗凝、急性期不用 warfarin。warfarin skin necrosis 早在 3–5 天出現、與 protein C／S 缺乏有關、好發脂肪多的部位，處置是立刻停 warfarin、給維生素 K、heparin 與 protein C 濃縮劑。clopidogrel resistance 來自 CYP2C19 功能喪失等位基因，高風險 ACS（尤其 poor metabolizer）改 prasugrel 或 ticagrelor。aspirin 過量的 salicylism 是耳鳴、換氣過度、混合酸鹼異常，治療鹼化尿液、嚴重時血液透析。