抗病毒與抗 HIV 藥物（Antiviral & Antiretroviral Drugs）：疱疹、流感到 cART

病毒躲在人的細胞裡繁殖，要殺病毒又不傷人很難，所以抗病毒藥多半瞄準「病毒有、人沒有」的酶。這章分幾塊：抗疱疹病毒、抗流感、抗肝炎病毒，還有一大塊抗 HIV。

高效考點與陷阱

• acyclovir 與 valacyclovir 是核苷類似物，要先被病毒的 thymidine kinase（TK）磷酸化才能活化，再抑制病毒 DNA 聚合酶、讓 DNA 鏈斷掉。它們打 HSV-1、HSV-2、VZV，對 CMV 差（CMV 的 TK 親和力低）。抗藥最常見來自 TK 突變。招牌毒性是高劑量靜脈注射的結晶性腎病（水化不足時），腎損時會神經毒性。

• ganciclovir 與 valganciclovir 靠病毒 kinase（CMV 的 UL97）活化，對 CMV 強，是 CMV 的主力。招牌毒性是骨髓抑制（嗜中性球與血小板低下，常是劑量限制因素）。

• foscarnet 是焦磷酸類似物，不需要病毒 kinase 就能直接抑制病毒 DNA 聚合酶，所以對 acyclovir、ganciclovir 抗藥的病毒株有效。它的毒性是腎毒性與電解質異常（低血鈣、低血鎂等）。

• cidofovir 是核苷酸類似物，也不需病毒 TK，靠宿主 kinase 磷酸化；毒性是腎毒性，要配 probenecid 加生理食鹽水水化來保腎。

• oseltamivir 與 zanamivir 是神經胺酸酶（neuraminidase）抑制劑，擋病毒從細胞釋出，症狀開始 48 小時內用才有效、A 與 B 型流感都行。oseltamivir 口服（腸胃副作用），zanamivir 吸入（氣道疾病不適用）。

• HIV 的 NRTI 骨幹首選 tenofovir 加 emtricitabine 或 lamivudine。abacavir 用之前一定要驗 HLA-B*57:01，帶因者會嚴重、甚至致命的過敏。zidovudine 會骨髓抑制（貧血），現在少用。

• efavirenz（NNRTI）有中樞毒性（頭暈、生動的夢、憂鬱、自殺意念）與致畸性（神經管缺陷），孕婦要避用，尤其第一孕期。

• integrase 抑制劑（dolutegravir、bictegravir、raltegravir）是現在 HIV 的第一線首選，強效、耐受好、抗藥屏障高。

• atazanavir（PI）造成間接型高膽紅素血症（黃疸），但這不是肝毒性；PI 這類長期會血脂異常、胰島素阻抗、脂肪重分布。

• tenofovir 的 TDF 劑型傷腎（近端小管病變、Fanconi 症候群）與骨密度；TAF 劑型腎與骨較安全，但可能增重與血脂異常。

• interferon alfa 在失代償性肝硬化（hepatic decompensation）禁用。它會加重肝功能惡化、誘發嚴重感染與骨髓抑制。這種病人只能用口服的核苷（酸）類似物（entecavir、tenofovir）。

• lamivudine 的抗藥性來得又快又猛，突變在 HBV 反轉錄酶的 YMDD motif（rtM204V/I，常伴 rtL180M），治療五年抗藥率可達七成。

• entecavir 與 lamivudine 有交叉抗藥性。在已經對 lamivudine 抗藥的病毒株上，entecavir 只要再多一兩個突變就失效，抗藥屏障大幅下降。所以 lamivudine 抗藥的病人要換 tenofovir，不是換 entecavir。

• adefovir 效力弱、劑量受腎毒性限制，HBeAg 血清轉換率不如 entecavir 與 tenofovir，抗藥性（rtA181V/T、rtN236T）也較常見，現在已很少用。

• tenofovir 的抗藥屏障最高，長期使用幾乎不產生抗藥性，對 lamivudine 抗藥株仍然有效。但對 adefovir 抗藥（尤其同時帶 rtA181T/V 與 rtN236T）的病毒株，效力會打折扣。

• HBV 用藥的整體排序：初治與抗藥株都以 entecavir 或 tenofovir 為首選；lamivudine、telbivudine、adefovir 因抗藥或效力問題退場。

記憶口訣

• 「acyclovir 靠病毒 TK 才活化」：acyclovir 要病毒的 thymidine kinase 起始磷酸化，所以只打有 TK 的 HSV／VZV、對 CMV 差；TK 突變就是抗藥。

• 「CMV 找 ganciclovir，骨髓要小心」：CMV 感染用 ganciclovir，招牌毒性是骨髓抑制。

• 「foscarnet 不靠 TK，救抗藥株、傷腎缺鈣」：foscarnet 不需病毒 kinase、對抗藥株有效，毒性是腎毒加低血鈣。

• 「abacavir 先驗 5701」：abacavir 用前先驗 HLA-B*57:01，帶因者會致命過敏。

• 「efavirenz 傷腦、孕婦避」：efavirenz 中樞副作用多、有致畸性，孕婦（尤其第一孕期）避用。

• 「atazanavir 黃疸不傷肝」：atazanavir 造成間接高膽紅素、黃疸，但不是肝毒性。

• 「INSTI 是第一線」：integrase 抑制劑是現在 HIV 治療的第一線首選。

• 「TDF 傷腎骨、TAF 較安全」：tenofovir 的 TDF 劑型傷腎與骨，TAF 劑型較安全。

• 「肝已失代償，干擾素碰不得」— interferon alfa 在失代償性肝硬化禁用，改用口服核苷（酸）類似物。

• 「lamivudine 抗藥換 tenofovir，別換 entecavir」— entecavir 與 lamivudine 交叉抗藥。

• 「tenofovir 幾乎不抗藥，只怕 adefovir 抗藥株」— tenofovir 抗藥屏障最高，唯一的破口是 adefovir 抗藥的病毒。

抗病毒藥的難處在於：病毒借用人的細胞來複製，藥物很難只打病毒、不傷宿主。解法是瞄準病毒自己特有的酶，例如病毒的 DNA 聚合酶、反轉錄酶、integrase。

不同病毒的弱點不一樣，所以抗病毒藥是按病毒分類的。這章從疱疹病毒開始，一路講到 HIV 的雞尾酒療法。

抗疱疹病毒藥

acyclovir 與 valacyclovir 是核苷類似物。它們有個聰明的設計：要先被病毒的 thymidine kinase（TK）做第一次磷酸化，再由宿主的 kinase 接著磷酸化成活性的三磷酸型。活性藥會競爭性抑制病毒 DNA 聚合酶、讓 DNA 鏈提早斷掉。

因為要靠病毒的 TK，所以它們只對有 TK 的 HSV-1、HSV-2、VZV 有效，對 CMV 差（CMV 的 TK 親和力低）。valacyclovir 是口服前驅藥、吸收比 acyclovir 好，進體內快速變成 acyclovir。抗藥最常來自病毒 TK 突變（免疫低下者更常見）。招牌毒性是高劑量靜脈 acyclovir 的結晶性腎病，尤其水化不足時；腎功能差時會有意識混亂、幻覺等神經毒性。

ganciclovir 與 valganciclovir 機轉類似，但活化靠的是 CMV 的病毒 kinase（UL97），對 CMV 的活性比 acyclovir 強很多，是 CMV 的主力藥。valganciclovir 是口服前驅藥、吸收較好。它的招牌毒性是骨髓抑制，特別是嗜中性球與血小板低下，常是劑量限制因素。抗藥來自 UL97（kinase）或 UL54（DNA 聚合酶）突變；UL97 突變會交叉抗 acyclovir，但不抗 foscarnet。

foscarnet 是焦磷酸類似物，走另一條路：它不需要病毒 kinase 先活化，直接抑制病毒 DNA 聚合酶，所以對 acyclovir 與 ganciclovir 抗藥的病毒株有效，對 HSV、VZV、CMV 都行。它的毒性是腎毒性（急性腎小管壞死、間質性腎炎）與電解質異常（低血鈣、低血鎂、磷與鉀異常），用藥要充分水化、監測電解質。

cidofovir 是核苷酸類似物，同樣不需病毒 TK，直接靠宿主 kinase 磷酸化後抑制病毒 DNA 聚合酶。它廣效，涵蓋 CMV 與抗 acyclovir 的 HSV/VZV。主要毒性是腎毒性（近端小管損傷），要配 probenecid 與靜脈生理食鹽水水化來減少腎損。

抗流感藥

oseltamivir 與 zanamivir 是神經胺酸酶抑制劑。病毒複製完要離開細胞時，得靠 neuraminidase 切斷唾液酸把自己放出去；這兩個藥就是把這一步擋住、讓病毒出不去。

它們對 A 型與 B 型流感都有效，症狀開始 48 小時內用，能縮短病程、減少併發症。oseltamivir 口服，常見腸胃副作用（噁心、嘔吐、腹瀉），也有精神方面的不良反應報告。zanamivir 是吸入劑、對 B 型較好，但嚴重病人或有氣道疾病的人不適合。

baloxavir marboxil 走不同機轉，抑制病毒的 PA endonuclease，擋住依賴帽端（cap）的轉錄，把病毒 RNA 複製打斷。它降病毒量的效果比 oseltamivir 好，用於 5 歲以上、症狀 48 小時內的急性單純流感與暴露後預防。

抗 HCV 與抗 HBV 藥

C 型肝炎的直接作用抗病毒藥（DAA）瞄準病毒特定蛋白，包括 NS3/4A 蛋白酶、NS5A、NS5B 聚合酶抑制劑。現代 DAA 療程 8–12 週、持續病毒學反應（SVR）超過 95%，毒性很低。

B 型肝炎首選 entecavir 與 tenofovir，兩者都是核苷（酸）類似物、抑制 HBV 的反轉錄酶。tenofovir 對 HIV 與 HBV 都有效，共感染的病人很好用；它的 TDF 劑型腎毒與骨密度下降，TAF 劑型腎與骨較安全但可能增重、血脂異常。entecavir 抗藥屏障高、耐受好。

抗 HIV：反轉錄酶抑制劑

HIV 是反轉錄病毒，要把自己的 RNA 反轉錄成 DNA 再嵌進人的染色體。抗 HIV 藥就是卡住這條複製鏈的各個步驟。

核苷（酸）反轉錄酶抑制劑（NRTI）競爭性抑制 HIV 反轉錄酶，磷酸化後讓 DNA 鏈斷掉。首選骨幹是 tenofovir（TDF 或 TAF）加 emtricitabine 或 lamivudine。

tenofovir 的 TDF 造成腎毒性（近端小管病變、Fanconi 症候群）與骨密度下降；TAF 血中 tenofovir 濃度較低、腎與骨較安全，但可能增重與血脂異常。abacavir 用之前一定要驗 HLA-B*57:01，帶因者可能發生嚴重、甚至致命的過敏反應。emtricitabine 與 lamivudine 耐受好、毒性少。zidovudine 造成骨髓抑制（貧血、嗜中性球低下）與脂肪萎縮，現在很少用。

非核苷反轉錄酶抑制劑（NNRTI）用不一樣的方式：它們結合在反轉錄酶的別的位置（異位結合），讓酶變形失能。第一代 NNRTI 只要單一點突變就會抗藥。

efavirenz 有中樞毒性（頭暈、生動的夢、憂鬱、自殺意念）與致畸性（神經管缺陷），孕婦要避用、尤其第一孕期，也和血脂異常、QTc 延長有關。rilpivirine 比 efavirenz 好耐受、中樞副作用少，但要配食物與胃酸吸收，只建議用在基礎病毒量低的人。doravirine 是較新的 NNRTI、耐受好、交互作用少。

抗 HIV：integrase 與 protease 抑制劑

integrase 股轉移抑制劑（INSTI）擋住病毒的 integrase，讓 HIV 的 DNA 沒辦法嵌進宿主染色體。因為強效、好耐受、抗藥屏障高，它們是現在的第一線首選。

dolutegravir 抗藥屏障高、每日一次、交互作用少，副作用有增重、失眠、罕見過敏，還會升高 metformin 濃度（要減量）。bictegravir 效果與耐受和 dolutegravir 相近，和 TAF、emtricitabine 做成單錠複方。raltegravir 耐受好、交互作用少，但抗藥屏障較低、要一天兩次。

蛋白酶抑制劑（PI）擋住 HIV 的 protease，讓病毒的前驅蛋白切不開、無法成熟。多數要用 ritonavir 或 cobicistat 做藥動增強（抑制 CYP3A、把藥物濃度拉高）。

darunavir 在 PI 裡抗藥屏障最高，一定要 boost。atazanavir 造成間接型高膽紅素血症（黃疸），但沒有肝毒性，也和腎結石有關，吸收需要胃酸。ritonavir 主要當增強劑，會腸胃不適、高血脂，並經由抑制 CYP3A 產生大量藥物交互作用。PI 這一類長期的共同毒性是代謝異常（血脂異常、胰島素阻抗、脂肪重分布）與心血管風險上升。

抗 HIV：進入抑制劑、cART 組合與 PrEP/PEP

進入與融合抑制劑擋在病毒進細胞這一步。maraviroc 是 CCR5 拮抗劑，只對 CCR5 親性的病毒有效、用前要做 tropism 測試，毒性有肝毒與姿勢性低血壓。fostemsavir 是 gp120 附著抑制劑，用於多重抗藥、治療經驗豐富的病人。enfuvirtide 是融合抑制劑、皮下注射，因注射部位反應與一天兩次而少用。

標準的雞尾酒療法（cART）是三藥組合：兩個 NRTI 加第三個藥（INSTI、NNRTI 或 boosted PI）。首選初始組合像 bictegravir／TAF／emtricitabine 單錠、或 dolutegravir 加 tenofovir／emtricitabine。病毒已被壓制的人也越來越常用兩藥組合（如 dolutegravir／lamivudine）。

預防方面，暴露前預防（PrEP）可用每日口服 TDF/FTC，或長效注射的 cabotegravir（每 8 週一次、效果優於口服）。暴露後預防（PEP）要在 72 小時內開始，用三藥組合（兩個 NRTI 加一個 INSTI 或 boosted PI）。

高頻鑑別

抗疱疹病毒與抗 HIV 的重點整理成兩張表。

其他必記的鑑別：acyclovir/ganciclovir 要靠病毒 kinase 活化、抗藥常來自 kinase 突變，foscarnet 不需 kinase、正好救這些抗藥株；abacavir 用前驗 HLA-B*57:01；efavirenz 孕婦避用；標準 cART 是「2 個 NRTI 加 1 個第三藥」。

HBV 用藥的抗藥性與 interferon 禁忌

慢性 B 型肝炎的藥分兩條路：注射的 interferon 與口服的核苷（酸）類似物。選哪一條，先看肝臟還撐不撐得住。

interferon alfa（現在多用長效的 peg-interferon）是有限療程，不產生抗藥性，還有機會達到 HBeAg 甚至 HBsAg 的血清轉換。代價是副作用多：流感樣症狀、骨髓抑制、憂鬱、誘發自體免疫疾病。

關鍵禁忌是失代償性肝硬化（hepatic decompensation）。interferon 會進一步壓垮已經很差的肝功能，誘發肝衰竭與嚴重感染，這類病人絕對不能用。他們的選擇只有口服的核苷（酸）類似物。

口服藥則是長期抑制病毒，抗藥性是這條路的主要問題。所有口服藥都抑制 HBV 的反轉錄酶，差別在抗藥屏障的高低。

lamivudine 的抗藥屏障最低。突變發生在反轉錄酶的 YMDD motif，最常見的是 rtM204V/I（常伴隨 rtL180M），單一突變就足以失效，治療五年後抗藥率可達七成。

entecavir 在沒治療過的病人身上效果很好，五年抗藥率低於 1.2%。但它一碰到 lamivudine 抗藥株就變得脆弱：因為兩者的抗藥突變位置重疊，病毒只要在 rtM204V 的基礎上再多一兩個突變（rtT184、rtS202、rtM250）就能逃過 entecavir。

所以 lamivudine 抗藥的病人不能換 entecavir，要換 tenofovir。這是最常考的一組。

adefovir 是舊藥，效力偏弱。它的腎毒性限制了劑量，抑毒能力與 HBeAg 血清轉換率都不如 entecavir 與 tenofovir，抗藥突變（rtA181V/T、rtN236T）也不少見，現在臨床上已很少用。

tenofovir 的抗藥屏障最高，長期使用幾乎沒有明確的抗藥株出現，對 lamivudine 抗藥的病毒仍然有效，是抗藥病人的救援首選。它唯一的破口是 adefovir 抗藥株：帶有 rtA181T/V 加 rtN236T 的病毒對 tenofovir 的敏感性會下降，效果打折。

整理成一句話：初治用 entecavir 或 tenofovir；lamivudine 抗藥改 tenofovir；adefovir 抗藥改 entecavir；肝失代償一律不用 interferon。

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