止痛退燒藥每天都在用，考試也最愛考。這章分兩大主角：NSAID（非類固醇消炎止痛藥）和 acetaminophen（普拿疼）。它們止痛的路數不同、毒性也完全不一樣，把差別記牢就能拿分。
高效考點與陷阱
- NSAID 抑制環氧化酶（COX），擋掉前列腺素與 thromboxane。COX-1 是常態表現、負責胃黏膜保護、血小板聚集（靠 thromboxane A2）、腎恆定；COX-2 由發炎誘導、負責痛、發炎、發燒。
- 非選擇性 NSAID（ibuprofen、naproxen、ketorolac、indomethacin、diclofenac）同時擋 COX-1 與 COX-2；celecoxib 是 COX-2 選擇性、治療劑量下放過 COX-1。
- 幾個藥的個性要記：ketorolac 偏 COX-1、止痛強、出血風險最高；naproxen 半衰期長、心血管最安全但腸胃毒性高；celecoxib 減腸胃風險但增心血管風險。
- 腸胃毒性來自擋 COX-1、少了胃保護前列腺素 → 潰瘍、出血、穿孔。PPI 併用能減上消化道併發症，但減不了下消化道。
- 腎毒性有好幾種：最常見的是血流動力型急性腎損傷（擋掉代償的血管擴張前列腺素、腎灌流下降）、鈉水滯留（水腫、高血壓）、急性間質性腎炎、長期用的止痛劑腎病（腎乳頭壞死）。高風險是本來腎不好、容積不足、心衰、肝硬化、併用 ACEI／ARB、老人。
- 所有 NSAID 都增加心血管風險（劑量與時間依賴）。COX-2 選擇性（rofecoxib 已撤市）血栓風險特別高，因為它擋掉血管的 prostacyclin（抗血栓）卻放過血小板的 thromboxane A2（促血栓）。naproxen 心血管最安全。
- aspirin 是唯一不可逆抑制 COX 的 NSAID：它乙醯化 COX-1、讓酶永久失活；血小板沒有細胞核、做不出新的 COX-1，所以抗血小板作用持續整個血小板壽命 7–10 天。
- Reye 症候群：兒童在病毒感染（流感、水痘）期間用 aspirin，會急性腦病變加肝功能異常，所以兒童青少年病毒感染禁用 aspirin。
- acetaminophen 沒有抗發炎、也沒有抗血小板作用；過量的肝毒性來自毒性中間產物 NAPQI，正常被 glutathione 解毒，過量時 glutathione 被耗盡就傷肝。解毒劑是 N-acetylcysteine（NAC）。
記憶口訣
- 「COX-1 顧胃血小板腎，COX-2 管痛發炎燒」：COX-1 常態、保護胃黏膜與血小板 TXA2 與腎；COX-2 由發炎誘導、負責痛、發炎、發燒。
- 「aspirin 唯一不可逆」：aspirin 是唯一不可逆抑制 COX 的 NSAID，乙醯化後永久失活，抗血小板管 7–10 天。
- 「ketorolac 最會出血，naproxen 最護心」：ketorolac 抗血小板與出血風險最高，naproxen 心血管最安全（但腸胃毒性高）。
- 「celecoxib 護胃傷心」：COX-2 選擇性的 celecoxib 減腸胃風險、增心血管風險。
- 「aspirin 加病毒等於 Reye」：兒童病毒感染期間用 aspirin 會 Reye 症候群（腦病變加肝功能異常）。
- 「水楊酸先鹼後酸」：salicylate 中毒早期呼吸性鹼中毒、晚期代謝性酸中毒，混合酸鹼異常是經典。
- 「普拿疼過量找 NAC」：acetaminophen 過量的解毒劑是 N-acetylcysteine，懷疑就給、別等濃度確認。
止痛退燒的關鍵在一條叫花生四烯酸（arachidonic acid）的路。發炎時，這條路經過 COX 酶做出前列腺素，帶來痛、腫、發燒。
NSAID 就是把 COX 擋住、切斷前列腺素的生產。acetaminophen 走的路不太一樣，抗發炎很弱，主要在中樞止痛退燒。這章先看 NSAID，再看 aspirin 的特別之處，最後講 acetaminophen 的肝毒性。
NSAID 的機轉：COX-1 與 COX-2
COX 有兩種型別，分工不同，是理解 NSAID 副作用的鑰匙。
COX-1 是常態表現（隨時都在），做出來的前列腺素負責保護胃黏膜、幫血小板聚集（靠 thromboxane A2）、維持腎臟的血流恆定。
COX-2 平常不多，發炎刺激時才被誘導出來，做出的前列腺素帶來痛、發炎、發燒。
非選擇性 NSAID（ibuprofen、naproxen、ketorolac、indomethacin、diclofenac）同時擋 COX-1 與 COX-2，止痛消炎有效、但也把 COX-1 的保護功能一起關掉。celecoxib 是 COX-2 選擇性、治療劑量下放過 COX-1，所以腸胃比較安全。
幾個藥的個性常考。ibuprofen 對 COX-1／COX-2 較平衡、腸胃風險中等。naproxen 半衰期長、心血管相對安全，但腸胃毒性較高。ketorolac 偏 COX-1、止痛很強、但出血風險最高。indomethacin 消炎強、整體毒性高。celecoxib 腸胃毒性低，但心血管風險升高。
NSAID 的毒性與禁忌
腸胃毒性最常見。擋掉 COX-1 就少了保護胃的前列腺素，造成黏膜受傷、消化性潰瘍、出血、穿孔，上下消化道都會中。COX-2 選擇性藥能減少但不能消除腸胃風險；PPI 併用能減上消化道併發症，但減不了下消化道。
腎毒性有好幾種樣貌。最常見的是血流動力型急性腎損傷：NSAID 擋掉那些在腎灌流不足時負責代償的血管擴張前列腺素，腎灌流與腎絲球過濾率跟著下降。其他有鈉水滯留（造成水腫與高血壓）、免疫性的急性間質性腎炎（可能合併腎病症候群）、長期用的止痛劑腎病（腎乳頭壞死與慢性腎病）。
健康人腎臟的前列腺素作用不大，但在腎灌流下降的狀態就變得關鍵。高風險族群是本來就腎病、容積耗竭、心衰竭、肝硬化、併用 ACEI／ARB、以及老人。
心血管風險方面，所有 NSAID 都會增加，且隨劑量與用藥時間上升。COX-2 選擇性藥（例如已撤市的 rofecoxib）血栓風險特別高，機轉是它擋掉血管內皮的 prostacyclin（本來抗血栓），卻放過血小板的 thromboxane A2（促血栓），天平倒向血栓。naproxen 在 NSAID 裡心血管最安全。
抗血小板作用來自擋血小板的 COX-1、降低 thromboxane A2。ketorolac 因為偏 COX-1、抗血小板最強。ibuprofen 與 naproxen 會競爭 COX-1、干擾 aspirin 的抗血小板效果。
還有一個特別的情況叫 aspirin 加重呼吸道疾病（AERD），三聯是氣喘、慢性鼻竇炎加鼻息肉、對 aspirin 或 NSAID 的呼吸道反應。機轉是 COX-1 被擋住後，花生四烯酸被導去做白三烯，誘發支氣管痙攣。
禁忌要記幾個：第三孕期（會讓胎兒動脈導管提早關閉、羊水過少、肺高壓）、活動性消化性潰瘍、末期慢性腎病、NSAID 過敏史、剛做完冠狀動脈繞道手術。
Aspirin 的獨特之處
aspirin 和其他 NSAID 最大的不同是它的抑制是不可逆的。它乙醯化 COX-1 的 serine-529、把酶永久關掉。
血小板沒有細胞核、做不出新的 COX-1，所以一旦被 aspirin 關掉，抗血小板作用會持續整個血小板壽命 7–10 天。這就是為什麼低劑量 aspirin（81–325 mg）能長期做心血管預防。
Reye 症候群是另一個必考點。它罕見但可能致命，特徵是兒童的急性腦病變加肝功能異常（肝有微泡性脂肪變），和病毒感染（尤其流感、水痘）期間用 aspirin 高度相關。水楊酸會誘發粒線體通透性轉換、造成粒線體失能與肝細胞損傷。所以兒童與青少年在病毒感染時禁用 aspirin。
水楊酸中毒有一組經典表現。早期是呼吸性鹼中毒（水楊酸直接刺激延腦呼吸中樞、讓人喘），晚期是代謝性酸中毒（解偶聯氧化磷酸化、堆積有機酸），混合型酸鹼異常是它的招牌。還有耳鳴、高熱、意識改變、低血糖。治療是鹼化尿液（尿 pH 大於 7.5 促進腎臟排出），嚴重時血液透析。
Acetaminophen：機轉與肝毒性
acetaminophen（普拿疼）靠中樞機轉止痛退燒，確切機轉還不完全清楚，可能和中樞的 COX 抑制與血清素路徑有關。重點是它幾乎沒有周邊抗發炎作用、也沒有抗血小板作用，這一點和 NSAID 完全不同。
它的肝毒性是考試最愛考的部分。治療劑量（每天不超過 4000 mg）下，大部分經由 phase II 結合代謝掉：葡萄糖醛酸化約 55%、硫酸化約 30%，變成無毒代謝物。
只有一小部分經 CYP2E1 代謝成反應性很強的中間產物 NAPQI（N-acetyl-p-benzoquinoneimine）。正常情況下 NAPQI 會被 glutathione 結合、解掉毒性。
過量時（超過 10–15 g）情況就翻轉：phase II 路徑飽和、代謝被逼往 CYP450 這條路、大量做出 NAPQI，把肝臟的 glutathione 耗盡。沒有 glutathione 中和，NAPQI 就共價結合到細胞蛋白、造成氧化壓力、粒線體失能、肝細胞壞死。
有幾個因素會讓人在較低劑量就中毒：慢性酗酒、禁食、營養不良（誘導 CYP450 又耗掉 glutathione）、併用 CYP450 誘導劑。
Acetaminophen 過量：分期與 NAC
acetaminophen 過量的臨床分四期。
第一期（0–24 小時）幾乎無症狀，或只有噁心、嘔吐、倦怠這類非特異症狀。
第二期（24–72 小時）出現右上腹痛、轉胺酶開始上升，表面上甚至可能看起來好轉。
第三期（72–96 小時）是肝毒性高峰，轉胺酶大幅升高（常超過 3000 U/L）、凝血異常（INR 升高）、急性肝衰竭、腦病變、代謝性酸中毒。
第四期（5 天以後）走向恢復，或惡化到多器官衰竭死亡。實驗室典型是肝細胞損傷型：AST／ALT 超過 3000、INR 升高，早期膽紅素上升相對輕微。
治療靠 N-acetylcysteine（NAC），是唯一有效的解毒劑。它補回 glutathione、直接結合 NAPQI、又有抗氧化與抗發炎作用。
用藥原則：靜脈給藥優先（比口服好耐受），懷疑中毒就立刻給、不要等濃度報告，標準療程 300 mg/kg 打 20–24 小時。若 INR 大於 1.5、腦病變持續、或肝毒性還在進行，就延長治療。
判讀靠 Rumack-Matthew 列線圖，把血中 acetaminophen 濃度對「食入後的時間」畫出來，預測肝毒風險、指引要不要給 NAC。美國、加拿大、澳洲用食入後 4 小時 150 mg/L 那條線，英國用更保守的 100 mg/L。這個圖只對「單次、急性、時間已知」的食入有效，慢性食入、緩釋劑型、時間不明都不準；不確定時就經驗性給 NAC。
高頻鑑別
NSAID 與 acetaminophen 的差別整理成表。
| 項目 | NSAID | acetaminophen |
|---|---|---|
| 抗發炎 | 有 | 幾乎沒有 |
| 抗血小板 | 有（aspirin 不可逆） | 沒有 |
| 主要毒性器官 | 胃、腎、心血管 | 肝 |
| 過量解毒 | 支持療法（水楊酸鹼化尿液） | N-acetylcysteine |
| 兒童病毒感染 | aspirin 禁用（Reye） | 相對可用 |
其他必記的鑑別：aspirin 是唯一不可逆抑制 COX 的 NSAID；ketorolac 抗血小板最強、naproxen 心血管最安全；celecoxib 護胃但傷心；acetaminophen 過量的轉胺酶常超過 3000、早期膽紅素卻只輕微上升；NAC 就算晚一點給也有效。