藥物動力學與藥效學（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics）：ADME、核心參數與劑量計算

高效考點與陷阱

• 清除率（CL）不等於「排除速率」。CL 的單位是體積／時間，指的是「每單位時間有多少體積的血漿被清乾淨」；排除速率的單位是質量／時間。這兩個被混為一談，是學生最常犯的錯。[4]

• 分布體積（Vd）不是身體裡真實存在的某個空間，它是把「體內總藥量」換算成「血漿濃度」的比例常數。Vd 大代表藥物大量跑進組織、留在血中的很少，數值可以遠遠超過人的體重。[4]

• 負荷劑量只跟 Vd 有關，維持劑量只跟 CL 有關。腎功能變差時 CL 下降、Vd 沒變，所以要調的是維持劑量，負荷劑量照給。這是考題最愛設的分歧點。[1][5]

• 到達穩態需要 4 到 5 個半衰期；停藥後排乾淨也是 4 到 5 個半衰期。考題要一個明確數字時答 5。半衰期決定「多久到」，不決定「到多高」——穩態濃度的高低是由 CL 和給藥速率決定的。[1][3]

• 走零階動力學的經典三個藥：phenytoin、ethanol、高劑量 aspirin。它們的代謝酵素已經飽和，劑量只要小幅往上調，血中濃度就會暴衝。[1]

• 生體可用率（F）只對非靜脈給藥有意義。靜脈注射的 F 等於 1；口服藥要先過肝臟的第一關代謝（first-pass metabolism），F 會下降。[1][3]

• 效價（potency）看 EC50，效能（efficacy）看 Emax。劑量反應曲線往左移代表效價高，曲線頂端變高代表效能強。這兩個性質彼此獨立，一個藥可以效價很高但效能很低。[5]

• 治療指數 TI = TD50 / ED50。TI 小代表安全範圍窄，warfarin、digoxin、lithium、phenytoin 這幾個都要驗血中濃度。

• 抗生素分成兩種殺菌模式：β-lactam 屬於時間依賴型，看的是血中濃度高過 MIC 的時間比例；aminoglycoside 和 fluoroquinolone 屬於濃度依賴型，看的是 Cmax/MIC 或 AUC/MIC。前者要拉長輸注、多次給藥，後者一天給一次大劑量。[6]

• 遲滯現象（hysteresis）指血中濃度和藥效對不起來，因為藥物要花時間才擴散到真正的作用部位。所以抽血驗濃度的時機會直接影響判讀。[6]

• 受體只有五大類：GPCR、配體閘控離子通道、酵素連結型受體、細胞內核受體、膜運輸蛋白。考題最愛拿「哪一個不是 GPCR」來問：NMDA 與 5-HT3 是配體閘控離子通道，somatotropin（生長激素）走 cytokine 受體／JAK-STAT，兩者都不經 G 蛋白。

• 5-HT3 是唯一的離子通道型血清素受體，是 ligand-gated Na⁺/K⁺ channel；其餘 5-HT 受體全是 GPCR（5-HT1 走 Gi 降 cAMP、5-HT2 走 Gq、5-HT4 走 Gs 促腸蠕動）。心臟的 chemoreceptor reflex（Bezold–Jarisch reflex）由 5-HT3 介導，不是 5-HT2。

• 三條升 cGMP 的路：NO 與 sodium nitroprusside 活化細胞質的 soluble guanylyl cyclase；ANP、BNP 活化細胞膜上的 particulate guanylyl cyclase；sildenafil 抑制 PDE5、擋住 cGMP 被分解。β 促效劑（isoproterenol）走 Gs 升的是 cAMP，跟 cGMP 無關。

• PKA 是 R₂C₂ 四聚體。cAMP 以「非共價的異位性（allosteric）結合」接到調節次單元 R 上，把催化次單元 C 放出來，酵素才活化。不是共價鍵，也不是競爭性抑制。

• P-type ATPase 的定義是「運轉時酵素本身會被磷酸化」：Na⁺/K⁺-ATPase、胃壁細胞的 H⁺/K⁺-ATPase、肌漿網的 Ca²⁺ 幫浦（SERCA）。紅血球的 GLUT（促進性擴散）、小腸的 SGLT（次級主動運輸）、band 3 陰離子交換器都不是。

• 拮抗有四型，區分點是「有沒有碰到受體」：competitive（搶同一結合位）、allosteric／noncompetitive（結合受體上的另一個位置）、physiologic（作用在不同受體、產生相反效應，例如 epinephrine 對抗 histamine）、chemical（完全不需要受體，直接把致效劑本身化學結合掉，例如 protamine 中和 heparin、chelator 螯合重金屬）。答「完全不需與受體結合」就選 chemical antagonism。

• spare receptor 指佔用少部分受體就能達到最大反應（EC50 遠小於 Kd）。它是效價的來源，不是毒性的來源。

• efficacy 與 potency 彼此獨立。同一個受體長在不同組織上，會產生不同的療效與不同的毒性，這是選擇性副作用的根源。

• Henderson–Hasselbalch 定量：弱酸 pH = pKa + log([A⁻]/[HA])，弱鹼 pH = pKa + log([B]/[BH⁺])。pKa 6 的弱酸放在 pH 4，log([A⁻]/[HA]) = 4 − 6 = −2，離子型比非離子型 = 1 : 100。

• 具名交互作用配對要背：葡萄柚汁抑制腸道 CYP3A4，讓 triazolam 濃度上升；cimetidine 廣泛抑制多種 CYP（1A2、2C9、2D6、3A4）；nortriptyline 抑制 antipyrine 的肝代謝；spironolactone 抑制 P-glycoprotein，擋掉 digoxin 的腎小管分泌（digoxin 幾乎不經 CYP，所以這一組是「排除」不是「代謝」）。

• probenecid 抑制腎小管的有機陰離子運輸體（OAT），擋掉 penicillin 的「腎小管分泌」，半衰期因此延長。它擋不了腎絲球過濾——過濾是靠壓力的物理過程，沒有運輸體可擋。

• benzathine penicillin G 是肌注長效 depot 劑型，半衰期可達兩週，用於梅毒與風濕熱預防。ticarcillin 口服吸收差、只能靜脈；amoxicillin 口服吸收不受食物影響（ampicillin 才會）。

• G6PD 缺乏（蠶豆症）會溶血的藥：rasburicase（反應會產生 H₂O₂，屬禁忌）、primaquine、dapsone、sulfonamide、nitrofurantoin。

• ALDH2 缺乏在台灣盛行率極高。ALDH2 負責把 acetaldehyde 轉成 acetate，缺乏時 acetaldehyde 堆積，喝酒就臉紅、噁心、嘔吐、心悸、低血壓。disulfiram 用藥物抑制 ALDH，人工複製出同一個反應；metronidazole、cefotetan、chlorpropamide 也會造成 disulfiram 樣反應。

• 臨床試驗四期：Phase 1 收健康受試者（細胞毒藥物例外），找最大耐受安全劑量與 PK；Phase 2 開始收病人，確認療效與劑量範圍，常設安慰劑或現行有效藥當陽性對照；Phase 3 規模最大、隨機雙盲，多半只用 Phase 2 選定的單一劑量，與現行有效藥比較；Phase 4 上市後藥物警戒，抓罕見不良反應。

記憶口訣

• 「吸・布・代・排」— ADME 四步：吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion）。四個字對應四個英文字母的順序。

• 「四五得穩」— 4 到 5 個半衰期才到穩態，停藥後也是這個數字。

• 「負荷看體積，維持看清除」— Loading dose 用 Vd 算，Maintenance dose 用 CL 算。腎衰竭要動的是後面那個。

• 「零階三寶：酒、癲、阿」— 酒是 ethanol，癲是抗癲癇的 phenytoin，阿是高劑量的 aspirin。這三個走零階動力學。

• 「左右比效價，高低比效能」— 劑量反應曲線左移就是 potency 好，曲線頂端更高就是 efficacy 強。

• 「毒上效下，商大才安全」— 治療指數的分子是毒性劑量 TD50、分母是有效劑量 ED50，商數越大表示越安全。

• 「競爭右移不封頂，非競爭封頂不右移」— 競爭型拮抗劑把曲線推向右邊、Emax 不變；非競爭型把 Emax 壓低、曲線不右移。

• 「G 閘 酶 核 運」— 受體五大類：GPCR、配體閘控離子通道、酵素連結型、細胞內核受體、膜運輸蛋白。看到 NMDA、5-HT3 想「閘」，看到 somatotropin、cytokine 想「酶（JAK-STAT）」。

• 「s 升 i 降 q 升鈣」— Gs 升 cAMP、Gi 降 cAMP、Gq 走 IP3／DAG 把 Ca²⁺ 拉高。

• 「NO 在裡、ANP 在膜、威而鋼擋分解」— 升 cGMP 的三條路：soluble guanylyl cyclase 在細胞質、particulate guanylyl cyclase 在細胞膜、sildenafil 抑制 PDE5。

• 「化學拮抗不碰受體」— 四型拮抗裡只有 chemical antagonism 完全不需要受體，protamine 中和 heparin 就是它。

• 「酸離上、鹼離下」— Henderson–Hasselbalch：弱酸算 log([A⁻]/[HA])，離子型 A⁻ 在分子；弱鹼算 log([B]/[BH⁺])，離子型 BH⁺ 在分母。兩式右邊都等於 pH − pKa。

• 「蠶豆五禁：拉、普、大、硝、磺」— G6PD 缺乏禁 rasburicase（拉）、primaquine（普）、dapsone（大）、nitrofurantoin（硝）、sulfonamide（磺）。

• 「一健、二效、三比、四上市」— Phase 1 健康人測安全劑量、Phase 2 測療效與劑量範圍、Phase 3 大規模比較、Phase 4 上市後追蹤。

一個藥要在病人身上產生療效，得先過兩關。

第一關是「身體對藥做了什麼」，這就是藥物動力學（pharmacokinetics，PK）。第二關是「藥對身體做了什麼」，這是藥效學（pharmacodynamics，PD）。

國考的藥理題，八成以上都可以拆回這兩句話。教你怎麼算負荷劑量的題目在問 PK，問你競爭型拮抗劑會讓曲線怎麼跑的題目在問 PD。

有一份跨領域的醫學教育研究把 PK 的核心概念做了盤點，結論是：吸收、分布、生物轉化、排泄這四類概念，全部都是醫學生必須掌握的基礎，沒有一項可以跳過。[2]

ADME：藥物在體內走的四段路

吸收（Absorption）指藥物從給藥的地方進入血液循環。這一段的關鍵指標是生體可用率 F，也就是「吃下去的藥，有多少比例真的進到全身血流」。[1]

口服藥吸收後會先流經肝臟，被代謝掉一部分才進入全身循環，這叫第一關代謝。第一關代謝越強，F 越低。硝化甘油舌下含服而不吞下去，就是為了繞過這一關。

給藥途徑決定第一關代謝的多寡。口服的藥完整經過肝門靜脈，first-pass 最強；直腸給藥只有一部分血流進肝門靜脈，可以躲掉一些；舌下與經皮吸收直接進全身循環，完全不經過肝臟。靜脈注射沒有吸收這一步，F 等於 1。

藥物穿過細胞膜有幾條路。脂溶性高的藥直接溶進磷脂雙層、被動擴散進去，這是最主要的方式，所以親脂性藥物比親水性藥物吸收得快。

細胞與細胞之間的水性孔（aqueous pores）只讓非常小的分子鑽過去，分子量稍微大一點就過不了。體積大的藥要靠細胞膜上的載體蛋白帶進去（carrier-mediated transport），或是靠胞吞作用（endocytosis）整包吞進細胞。

分布（Distribution）指藥物離開血液、跑進各個組織。脂溶性高、跟組織蛋白結合強的藥會大量往組織跑，血中留下的濃度就低。

血漿蛋白結合率也在這一段。只有沒被結合的「游離藥物」才有藥效、才能被代謝排出；低白蛋白血症的病人游離比例上升，同樣的總濃度可能已經中毒了。

結合的對象有分工：白蛋白（albumin）主要抓酸性藥物，鹼性藥物則多半與 α1-酸性醣蛋白（α1-acid glycoprotein）結合。

代謝（Metabolism，又稱生物轉化 biotransformation）主要在肝臟。第一相反應（phase I）由 CYP450 系統負責氧化、還原、水解，把藥物變得比較有極性；第二相反應（phase II）做接合反應，把葡萄糖醛酸、硫酸或乙醯基掛上去，讓藥物變得更水溶、好排掉。

有些藥本身沒活性，要靠代謝才變成活性型，這種叫前驅藥（prodrug）。對這類藥來說，抑制代謝酵素反而會讓藥效變差。

排泄（Excretion）以腎臟為主，走腎絲球過濾、腎小管分泌與再吸收三條路。膽汁排泄與腸肝循環是次要路徑。

腎功能一旦下降，靠腎排除的藥就會累積，這是臨床上調劑量最常見的理由。[5]

藥物的酸鹼性會決定它在不同 pH 環境下離子化的程度，而只有非離子態穿得過細胞膜。離子化的分子被困在原地出不來，這叫離子捕捉（ion trapping）。

酸性藥物在酸性的胃液裡多半維持非離子態，比較容易從胃吸收。鹼性藥物進到偏酸的乳汁後會被離子化、困在乳汁裡隨之排出。

同樣的道理反過來用：把尿液鹼化，酸性藥物（例如過量的 aspirin）在腎小管裡離子化、無法被再吸收回血液，就能加速排出。

核心藥動學參數與公式

生體可用率 F：進入全身循環的藥量佔給藥總量的比例。靜脈注射時 F = 1。[1]

分布體積 Vd：把體內總藥量除以血漿濃度得到的比例常數。

Vd = 體內總藥量 / 血漿藥物濃度

Vd 小（大約等於血漿容積）表示藥物幾乎都留在血管內；Vd 大表示藥物大量分布到組織。Vd 決定的是負荷劑量。[1][4]

清除率 CL：單位時間內被完全清除藥物的血漿體積。全身清除率是肝清除率加腎清除率再加其他路徑。CL 決定的是維持劑量。[1][3]

半衰期 t½：血漿濃度掉一半所需的時間。它同時被 Vd 和 CL 牽動。

t½ = 0.693 × Vd / CL

所以肝腎功能不變（CL 固定）而 Vd 變大時，半衰期會被拉長。半衰期決定給藥間隔。[1][3]

曲線下面積 AUC：濃度對時間畫出來的曲線下方面積，代表這段時間身體總共被藥物暴露了多少。[1]

Cmax 與 Tmax：血中濃度的最高點，以及到達最高點的時間。[1]

兩條必背的劑量公式：

負荷劑量 Loading dose  = (Vd × 目標濃度) / F
維持劑量 Maintenance dose = (CL × 目標濃度 × 給藥間隔) / F

負荷劑量的用意是「一次把身體這個容器裝滿到目標濃度」，所以只跟容器大小 Vd 有關。維持劑量的用意是「補上流失掉的量」，所以只跟流失速度 CL 有關。[1]

給藥後大約 4 到 5 個半衰期到達穩態，此時進入身體的量等於排出的量。[1][3]

拆開來看：經過 1 個半衰期到穩態的 50%，2 個到 75%，3 個到 87.5%，4 個到 93.75%，5 個到大約 97%。考題若要一個明確數字，答 5 個半衰期。

停藥後的排除照同一個比例走。體內殘量剩下原本的 0.125 倍（也就是二分之一的三次方），代表已經過了 3 個半衰期。

一階與零階動力學

一階動力學（first-order）指排除速率與當下的血中濃度成正比。濃度高，排得快；濃度低，排得慢。每單位時間清掉的是「固定比例」，所以半衰期是個定值。絕大多數的藥走這條路。[1]

零階動力學（zero-order）指不管濃度多高，每單位時間只能清掉「固定的量」。負責代謝的酵素已經被塞滿、飽和了，加藥也加不快。

走零階的三個經典藥物是 phenytoin、ethanol 和高劑量的 aspirin。[1]

臨床上的意義很直接：零階藥物沒有真正固定的半衰期，劑量只要調高一點，血中濃度就可能跳到中毒範圍。phenytoin 的劑量調整之所以要小心翼翼、要驗血中濃度，原因就在這裡。

藥物代謝與 CYP450 交互作用

CYP450 是第一相代謝的主力酵素家族。兩個藥如果剛好走同一個 CYP 亞型，就會互相干擾。[2]

酵素抑制劑會擋住另一個藥的代謝，讓那個藥的血中濃度往上衝，副作用與毒性跟著來。典型的例子是 azole 類抗黴菌藥、macrolide 類抗生素、葡萄柚汁。

酵素誘導劑則會讓身體製造更多酵素，把另一個藥代謝得更快、濃度掉下去，藥效因此失效。典型的例子是 rifampin、phenytoin、carbamazepine。口服避孕藥碰上這幾個藥會失效，就是這個機轉。

抑制作用來得快，因為現成的酵素當場被擋住。誘導作用來得慢，得等身體把新的酵素合成出來，通常要幾天到兩週。

治療指數窄的藥（warfarin、digoxin、phenytoin）碰上這類交互作用最危險，因為濃度稍微偏移就跨出安全範圍。

前驅藥的方向相反：抑制劑會讓它無法轉成活性型，藥效反而消失。

藥效學：受體、效價與治療指數

藥效學處理的是「藥物濃度」和「產生的效應」之間的關係。這層關係通常透過受體來完成。[5]

效能（efficacy，以 Emax 表示）是這個藥能做到的最大效果。完全激動劑（full agonist）可以把 Emax 拉滿，部分激動劑（partial agonist）不論濃度多高都到不了滿格。

效價（potency，以 EC50 表示）是達到一半最大效應所需要的濃度。EC50 越小，代表用很低的濃度就能做事，效價越高。[5]

把這兩個放在同一張劑量反應曲線上看：效價的差別讓曲線左右平移，效能的差別讓曲線的頂端一高一低。臨床上真正重要的往往是效能——一個效價再高的藥，如果 Emax 不夠，止痛就是止不掉。

競爭型拮抗劑跟激動劑搶同一個結合位。加大激動劑的濃度可以把它擠掉，所以曲線往右移、Emax 維持不變。

非競爭型拮抗劑結合在別的位置或不可逆地佔住受體。再多的激動劑也搶不回來，所以 Emax 被壓低。

治療指數（therapeutic index，TI）用來描述一個藥的安全邊際：

TI = TD50 / ED50

TD50 是讓一半受試對象出現毒性的劑量，ED50 是讓一半受試對象出現療效的劑量。TI 越大，療效與毒性之間的距離越寬，用起來越安全。TI 窄的藥需要監測血中濃度。

濃度與效應的時間關係

可逆的藥物效應有兩個特徵：受容量限制、可以被飽和。受體數量有限，佔滿了效應就上不去。[6]

遲滯現象（hysteresis）是指血中濃度和實際藥效對不上。原因是血漿只是運輸通道，藥物還要花時間才擴散到真正的作用部位（effect site）。

所以同樣一個血中濃度，在藥物剛打進去的上升期和在分布完成後的下降期，對應到的藥效可能完全不同。抽血監測濃度時，取血時機沒對就會誤判。[6]

抗微生物用藥最能看出時間與濃度的差別。時間依賴型（例如 β-lactam）的殺菌效果取決於血中濃度超過 MIC 的時間有多長，所以要縮短給藥間隔或延長輸注。

濃度依賴型（例如 aminoglycoside、fluoroquinolone）的殺菌效果取決於濃度的峰值有多高，一天給一次大劑量的效果比分次給好。[6]

特殊族群的劑量調整

腎功能不全時，靠腎排除的藥物 CL 下降、半衰期拉長，藥物會累積。[5]

處理原則回到公式：CL 掉了，維持劑量就要往下調（減少單次劑量或拉長給藥間隔）；Vd 沒變，所以負荷劑量照原本給，不需要因為腎衰竭就減量。[1][5]

肝功能不全時，經肝代謝的藥物清除變慢，同樣要減維持劑量。低白蛋白血症會讓游離藥物比例上升，效應與毒性都被放大。

腎臟疾病影響的不只是排除。有研究指出，腎功能不全時藥效學層面的反應性本身也會改變，同樣的血中濃度可能產生不同強度的效應。[5]

常見觀念混淆

有研究專門檢視醫學生對 PK 核心概念的理解，發現學生「會算」通常比「講得出意思」容易得多。[4]

最常出錯的第一個是清除率。學生把 CL 當成「每分鐘排掉多少毫克」，正確的意思是「每分鐘有多少毫升的血漿被清乾淨」。前者會隨濃度變動，後者在一階動力學下是個常數。[4]

第二個是分布體積。學生會把 Vd 想成身體裡某個實際的水槽，然後對於「Vd 大於體重」感到困惑。Vd 只是換算用的常數，它反映的是藥物往組織跑的傾向，不是解剖學上的體積。[4]

第三個是把參數本身和它的臨床意涵混在一起。記得住公式，卻答不出「腎衰竭該調哪一個劑量」。

準備考試時，把力氣放在「這個參數變動時，臨床上要改什麼」，比背下孤立的公式有用。[2][4]

受體的五大類型與訊息傳遞

藥物的作用標的可以歸成五類，考題只要問「這個藥的受體屬於哪一型」，答案一定在這五類裡。

第一類是 G 蛋白偶聯受體（GPCR），七次跨膜。這是數量最多的一群：muscarinic、腎上腺素性受體、histamine 受體、glucagon 受體、opioid 受體、dopamine 受體、大多數的 5-HT 受體都是。

第二類是配體閘控離子通道（ligand-gated ion channel）。配體一接上，通道就開，離子直接流過去，反應在毫秒級。nicotinic 受體、GABA_A、glycine 受體、NMDA 與 AMPA 受體都屬於這一類。

血清素受體裡有一個特例：5-HT3 是配體閘控的 Na⁺／K⁺ 通道，其餘的 5-HT 受體全是 GPCR。5-HT1B 與 5-HT1D 走 Gi、降 cAMP；5-HT2 走 Gq；5-HT4 走 Gs，活化後促進腸道蠕動。

心臟接受的 chemoreceptor reflex（Bezold–Jarisch reflex，表現為心搏過慢與低血壓）由 5-HT3 介導，不是 5-HT2。

第三類是酵素連結型受體，受體本身或它招募的酵素負責傳訊。tyrosine kinase 型的有 insulin 受體、多數生長因子受體；JAK-STAT 型的則是 cytokine 受體家族。

生長激素（somatotropin）、prolactin、erythropoietin、多數 interleukin 走的都是 JAK-STAT，不是 GPCR。這一點常拿來設陷阱：同一題裡的 bromocriptine（D2）、desmopressin（V2）、leuprolide（GnRH 受體）全是 GPCR，只有 somatotropin 不是。

第四類是細胞內受體。類固醇荷爾蒙、甲狀腺素、維生素 D、視黃酸的受體在細胞質或細胞核裡，配體要脂溶性、能穿膜。作用經由改變基因轉錄，起效以小時到天計算，停藥後效應也拖得久。

第五類是膜運輸蛋白與離子幫浦。它們不是傳統意義的受體，卻是很多藥的標的：digoxin 擋 Na⁺/K⁺-ATPase，proton pump inhibitor 擋胃壁細胞的 H⁺/K⁺-ATPase，SSRI 擋 SERT，SGLT2 抑制劑擋腎小管的葡萄糖運輸體。

第二傳訊者：cAMP、IP3／DAG 與 cGMP

GPCR 接哪一型 G 蛋白，決定細胞內的第二傳訊者。

Gs 活化 adenylyl cyclase、把 cAMP 拉高，cAMP 再去活化 protein kinase A（PKA）。Gi 抑制 adenylyl cyclase、把 cAMP 壓下來。Gq 活化 phospholipase C，生成 IP3 與 DAG，IP3 把內質網的 Ca²⁺ 放出來、DAG 活化 protein kinase C。

PKA 的活化機制是一個獨立的考點。PKA 平時是 R₂C₂ 四聚體，兩個調節次單元（R）壓住兩個催化次單元（C）。

cAMP 以非共價的方式，結合到調節次單元上的異位性結合位（allosteric site）。R 的構型一變，就把 C 放出來，酵素才開始工作。

所以 cAMP 與 PKA 的關係是「異位性、非共價、活化」。不是共價鍵結合，也不是競爭性抑制。

cGMP 走的是另外一套系統，有三條路要分清楚。

NO 與 sodium nitroprusside 進到細胞裡，活化細胞質中的可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylyl cyclase, sGC），生成 cGMP。血管平滑肌因此舒張。

心房利鈉肽（ANP）與 BNP 則接在細胞膜上的顆粒型鳥苷酸環化酶（particulate guanylyl cyclase）——這個受體本身就是酵素，屬於前面說的第三類。

sildenafil 不製造 cGMP，它抑制 phosphodiesterase type 5（PDE5），讓已經生成的 cGMP 不被分解掉，濃度因此累積。

isoproterenol 是非選擇性 β 促效劑，走 Gs 升的是 cAMP。它跟 cGMP 沒有關係，考題問「何者不會增加 cGMP」時就是它。

P-type ATPase 與其他膜運輸系統

膜上的運輸蛋白要分清楚類別，因為它們的能量來源不同。

P-type ATPase 是主動運輸幫浦，直接水解 ATP 供能。它的命名來自一個特徵：運轉的循環中，酵素本身的天門冬胺酸殘基會被磷酸化（phosphorylated intermediate），形成 E1-P 與 E2-P 兩種構型交替。

屬於 P-type 的有三個必背：細胞膜的 Na⁺/K⁺-ATPase（digoxin 的標的）、胃壁細胞的 H⁺/K⁺-ATPase（PPI 的標的）、肌漿網與內質網的 Ca²⁺ 幫浦 SERCA（把 Ca²⁺ 打回內質網，讓肌肉舒張）。

其他常見的運輸系統都不是 P-type。

紅血球的葡萄糖運輸器（GLUT1）是促進性擴散（facilitated diffusion），順濃度梯度走，不耗 ATP。

小腸黏膜的 Na⁺-葡萄糖共同運輸體（SGLT1）是次級主動運輸，能量來自 Na⁺ 的濃度梯度，這個梯度是 Na⁺/K⁺-ATPase 建立的，SGLT 本身不水解 ATP。

紅血球的 Cl⁻/HCO₃⁻ 交換器（band 3）是反向運輸的陰離子交換器，同樣不耗 ATP。

還有一類是 ABC transporter（用 ATP-binding cassette，例如 P-glycoprotein、MRP），它耗 ATP，但不走磷酸化中間體，不算 P-type。

拮抗作用的四種型態

拮抗劑分四型，區分的關鍵只有一句話：這個拮抗劑有沒有結合到受體上。

競爭型拮抗（competitive antagonism）：拮抗劑跟致效劑搶同一個結合位。加大致效劑濃度可以把它擠掉，所以劑量反應曲線右移、Emax 不變。

異位性拮抗（allosteric antagonism，即非競爭型）：拮抗劑結合在受體上的另一個位置，改變受體構型，讓致效劑接上去也做不了事。致效劑加再多也搶不回來，所以 Emax 被壓低。

生理性拮抗（physiologic antagonism）：兩個藥各自接自己的受體，產生方向相反的效應，在整體結果上互相抵銷。過敏性休克時用 epinephrine 對抗 histamine，就是這一型——epinephrine 沒有碰到 histamine 受體，它接的是 α 與 β 受體。

化學性拮抗（chemical antagonism）：完全不需要受體。拮抗劑直接跟致效劑本身發生化學結合，把它變成沒有活性的複合物。

protamine 帶正電，直接把帶負電的 heparin 中和掉。螯合劑（deferoxamine 螯合鐵、dimercaprol 與 succimer 螯合重金屬、calcium disodium EDTA 螯合鉛）也是這一型。

所以題目問「何種拮抗作用完全不需與受體結合即可產生」，答案就是 chemical antagonism。其他三型裡，competitive 與 allosteric 要結合到目標受體，physiologic 要結合到另一個受體，都跑不掉受體。

受體儲備、效價與組織選擇性

受體儲備（spare receptor）指的是：只要佔用一小部分受體，就已經達到最大反應。表現在數字上就是 EC50 遠小於解離常數 Kd。

它的意義是提高組織對致效劑的敏感度，讓低濃度就能做事。它不是毒性的來源。

效能（efficacy，看 Emax）與效價（potency，看 EC50）是兩個獨立的性質。一個藥可以效價很高卻效能很低（低劑量就有反應，但天花板很低），也可以效價低而效能高。

「10 mg 的 A 藥與 100 mg 的 B 藥產生相同程度的作用」只說明 A 的效價比 B 高十倍。治療指數是 TD50/ED50，光看有效劑量推不出來。

一個高頻正解：作用在同一個受體上的藥物，會因為受體在不同組織的分布而產生不同的療效與不同的毒性。

β2 受體同時長在支氣管平滑肌（療效：支氣管擴張）與骨骼肌、心臟（毒性：手抖、心搏過速）。muscarinic 受體同時長在膀胱（療效）與唾液腺、大腦（毒性：口乾、認知損害）。療效與毒性出自同一個受體，只是組織不同。

離子捕捉的定量：Henderson–Hasselbalch

只有非離子態（未解離）的藥物穿得過細胞膜。離子態被困在原地，這就是離子捕捉。

要算「有多少比例被離子化」，用 Henderson–Hasselbalch 方程式。

弱酸  HA ⇌ H⁺ + A⁻      pH = pKa + log ( [A⁻]  / [HA]  )
弱鹼  BH⁺ ⇌ H⁺ + B      pH = pKa + log ( [B]   / [BH⁺] )

弱酸的離子型是 A⁻，寫在分子。弱鹼的離子型是 BH⁺，寫在分母。兩條式子右邊的 log 項都等於 pH − pKa。

實際算一次。pKa = 6 的弱酸，放在 pH 4 的環境：

log ( [A⁻] / [HA] ) = pH − pKa = 4 − 6 = −2
[A⁻] : [HA] = 10⁻² : 1 = 1 : 100

離子型與非離子型的比例是 1 : 100。非離子型佔絕大多數，所以這個弱酸在胃裡（pH 低）很好吸收。

規律可以直接記：pH 每低於 pKa 一個單位，弱酸的非離子型就多十倍；pH 每高於 pKa 一個單位，弱酸的離子型就多十倍。弱鹼反過來。

臨床應用有三個方向。

尿液鹼化（給 sodium bicarbonate）讓酸性藥物（aspirin、phenobarbital）在腎小管內離子化，無法被再吸收，加速排出。

尿液酸化理論上能加速鹼性藥物（amphetamine）的排出，但臨床上很少做。

鹼性藥物進到偏酸的乳汁後會被質子化、困在乳汁裡，哺乳婦女用藥要考慮這一點。

具名的藥物交互作用與腎小管分泌

CYP 交互作用的原則前面講過，這裡把國考直接點名過的配對列出來。

葡萄柚汁抑制小腸壁的 CYP3A4。triazolam、midazolam、felodipine、simvastatin、cyclosporine 的口服生體可用率因此大幅上升，鎮靜與副作用跟著放大。

cimetidine 是廣譜的 CYP 抑制劑（CYP1A2、2C9、2D6、3A4 都擋），會拉高 warfarin、phenytoin、theophylline 等多種藥物的濃度。同類的 famotidine、ranitidine 沒有這個問題，這是換藥的理由。

nortriptyline 抑制 antipyrine 的肝臟代謝。antipyrine 是研究用的代謝探針藥，它的清除率被拿來當作肝臟代謝能力的指標。

spironolactone 讓 digoxin 濃度上升，機轉是抑制 P-glycoprotein、擋掉 digoxin 的腎小管分泌。digoxin 幾乎不經 CYP 代謝，主要靠腎排除，所以這一組是「排除受阻」，不是「代謝受抑」。

腎小管分泌這條路徑本身也常考。probenecid 抑制近端腎小管的有機陰離子運輸體（OAT），擋掉 penicillin 被分泌到尿液的過程，半衰期因此延長、血中濃度維持得更久。過去藥物短缺時刻意用這一招省藥。

要注意 probenecid 擋的是「分泌」，不是「過濾」。腎絲球過濾是靠壓力推動的物理過程，沒有運輸體可以被抑制，藥物擋不了。probenecid 另一個用途是痛風——它抑制腎小管對尿酸的再吸收，把尿酸排掉。

penicillin 的藥動還有三個常考點：benzathine penicillin G 是肌注 depot 劑型，緩慢釋放，半衰期長達兩週，用於梅毒與風濕熱的長期預防；ticarcillin 在胃酸中不穩定、口服吸收差，只能靜脈給；amoxicillin 的口服吸收不受食物影響，ampicillin 才會被食物干擾。

藥物基因體學與特異體質反應

同樣的劑量在不同人身上產生不同結果，很多時候是基因決定的。

G6PD 缺乏（蠶豆症）在台灣與地中海、非洲族群都常見。G6PD 負責產生 NADPH，NADPH 維持紅血球內的還原型麩胱甘肽。缺乏時紅血球擋不住氧化壓力，遇到氧化性藥物就溶血。

要避開的藥：rasburicase（把尿酸分解成 allantoin 的同時產生 H₂O₂，在 G6PD 缺乏者屬絕對禁忌）、primaquine、dapsone、sulfonamide 類、nitrofurantoin、methylene blue。蠶豆本身與感染也是誘因。

ALDH2 缺乏在東亞與台灣的盛行率極高，帶變異的人接近半數。乙醇先被 alcohol dehydrogenase 氧化成乙醛（acetaldehyde），再由 ALDH2 轉成乙酸。ALDH2 活性不足時，乙醛堆積，出現臉紅、心悸、噁心、嘔吐、頭痛、低血壓。

disulfiram 治療酒癮的機轉，就是用藥物抑制 ALDH，人工製造出同一個反應——喝酒就難受，因此不敢再喝。這個反應叫 disulfiram-like reaction，metronidazole、cefotetan、cefamandole、chlorpropamide 也會引發。

酒癮的其他用藥機轉完全不同，不會造成乙醛蓄積：acamprosate 調節 NMDA 與 GABA、naltrexone 是鴉片受體拮抗劑、baclofen 是 GABA_B 促效劑。

CYP2D6 有明顯的多型性。慢代謝者（poor metabolizer）用 codeine 沒有止痛效果，超快代謝者（ultrarapid metabolizer）則生成過多 morphine，有致命呼吸抑制的風險。tamoxifen 也要靠 CYP2D6 活化成 endoxifen。

NAT2 決定乙醯化速度。慢乙醯化者用 isoniazid 容易累積、出現周邊神經病變（要補 pyridoxine），用 hydralazine 或 procainamide 容易出現藥物性紅斑性狼瘡。

其他常考的藥物基因體配對：TPMT 活性低者用 azathioprine 或 6-mercaptopurine 會嚴重骨髓抑制；HLA-B15:02 陽性（漢人常見）用 carbamazepine 有 Stevens-Johnson 症候群風險，台灣用藥前要篩檢；HLA-B58:01 陽性者用 allopurinol 有嚴重皮膚不良反應風險；血漿膽鹼酯酶（pseudocholinesterase）缺乏者打 succinylcholine 會麻痺延長。

新藥的臨床試驗四期

一個新藥從動物實驗走到上市，臨床試驗分四期，每一期的受試者與目的都不同。

Phase 1 通常收 20 到 100 名健康志願者（細胞毒性抗癌藥例外，直接收病人）。目的是找出人體對這個藥的最大耐受安全劑量，順便建立藥物動力學資料。這一期不看療效。

Phase 2 開始納入真正的病人，人數約 100 到 200 名。目的有兩個：確認藥物在目標疾病上真的有效，以及確定治療劑量的範圍。設計上常採單盲，對照組可以是安慰劑，也可以放現行有效藥當陽性對照。

所以「二期試驗不需與現行臨床使用的有效藥物做比較」這句話是錯的——二期本來就可能設陽性對照。

Phase 3 規模最大，數百到數千名病人，隨機雙盲設計。因為劑量範圍已經在 Phase 2 定下來，這一期大多只採用單一劑量，把力氣放在跟安慰劑或現行有效藥的正面比較，並收集較少見的不良反應。這是藥證申請的主要依據。

Phase 4 在藥物上市之後才開始，屬於藥物警戒（pharmacovigilance）。真實世界的使用者人數遠大於試驗規模、族群也更雜，才有機會抓出發生率極低的嚴重不良反應。歷史上多次的藥物下市（terfenadine、rofecoxib）都發生在這一期。

參考文獻

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