抗甲狀腺藥、levothyroxine、糖皮質素效價比較，以及四種腎上腺類固醇生成抑制劑的靶點。
高效考點與陷阱
- Methimazole 與 PTU 都抑制甲狀腺過氧化酶（TPO），擋住碘的氧化與有機化，T4 與 T3 都造不出來。
- 只有 PTU 會額外抑制周邊組織的 type 1 deiodinase，擋住 T4 轉成 T3。這需要大劑量才看得到，methimazole 沒有這個作用。
- 抗心律不整藥 amiodarone 也會抑制周邊的 5'-deiodinase，阻斷 T4 轉 T3。看到「抗心律不整藥抑制 T4→T3」選 amiodarone，不是 PTU。
- 兩種抗甲狀腺藥都可能造成顆粒球缺乏症（agranulocytosis）。病人出現發燒、喉嚨痛，最優先的處置是立刻檢查白血球與分類（CBC with differential），不是先給抗生素。
- PTU 的肝毒性是嚴重、可能致命的猛爆性肝衰竭，FDA 因此警告不要拿它當第一線。Methimazole 的肝毒性較輕，屬於膽汁鬱積型。
- 第一孕期首選 PTU。兩種藥都有致畸性，但 methimazole 造成的畸形比較嚴重。
- Levothyroxine 要空腹吃，早餐前 30–60 分鐘。與會干擾吸收的藥物至少間隔 4 小時。
- Hydrocortisone 的礦質皮質素活性最高，用於生理性補充（每天 20 mg）。
- Dexamethasone 糖皮質素效價最強、作用時間最長、沒有礦質皮質素活性。不想要留鹽留水時就用它，例如腦水腫、以及診斷用的 dexamethasone 抑制試驗。
- Methylprednisolone 沒有礦質皮質素活性；prednisone 的糖皮質素效價中等、礦質皮質素作用很小。
- Ketoconazole、metyrapone、mitotane 都抑制類固醇「合成」。Mifepristone 不抑制合成，它是受體拮抗劑。
- 腎上腺腫瘤造成的 Cushing syndrome，要選能抑制皮質醇合成的藥（例如 ketoconazole）。給 triamcinolone、betamethasone 這類合成糖皮質素只會讓病情更糟；fludrocortisone 是補充礦質皮質素，方向相反。
- Mifepristone 也拮抗黃體素受體。它拿來做早期人工流產（RU-486），靠的是抗黃體素作用，不是抗糖皮質素作用。
- 用 mifepristone 的病人，皮質醇濃度不能拿來監測療效或診斷腎上腺功能不足，因為皮質醇不降反升。
必背數字：
- 先天畸形的校正相對風險：methimazole 1.28（95% CI 1.06–1.54）、PTU 1.16（95% CI 1.08–1.25）。
- Metyrapone 對 Cushing 病有效率約 80%，起效很快，2 小時內。
- Hydrocortisone 生理性補充劑量每天 20 mg。
- 使用 mifepristone 的病人若發生腎上腺功能不足，需要較高劑量的糖皮質素（2–4 mg dexamethasone）才壓得住。
其他陷阱：
- Methimazole 相關的畸形是重的：頭皮發育不全（aplasia cutis）、食道閉鎖、後鼻孔閉鎖、腹壁缺損（臍膨出）、心室中隔缺損。
- PTU 相關的畸形較輕：顏面／頸部囊腫、泌尿道異常。
- 有些醫師在第一孕期後改用 methimazole，想避開 PTU 的肝毒性。這個策略的好處目前還不明確。
- Levothyroxine 給太多會造成醫源性甲狀腺毒症：心房顫動、心跳加快、骨質流失與骨折（停經後女性尤其明顯）、體重下降、怕熱、焦慮、手抖、失眠。長期過量會壓低 TSH，抽 TSH 就能抓到。
- 質子幫浦抑制劑（PPI）會讓胃酸變少，levothyroxine 吸收跟著變差。乳糜瀉、發炎性腸道疾病、H. pylori 胃炎這些吸收不良的狀況也一樣。
記憶口訣
- 「P 開頭的擋周邊」。PTU（Propylthiouracil）才擋 Peripheral 的 T4→T3，methimazole 不會。
- 「一孕用 P，之後用 M」。第一孕期（first trimester）選 PTU，之後有些醫師改回 methimazole。
- 「M 的畸形比較猛」。Methimazole 的先天畸形較嚴重（1.28 > 1.16），頭皮、食道、後鼻孔、腹壁、心室中隔都可能出事。
- 「PTU 傷肝，M 傷膽」。PTU 是猛爆性肝衰竭，methimazole 是膽汁鬱積型。
- 「發燒＋喉嚨痛，先驗白血球」。吃抗甲狀腺藥的人出現這兩個症狀，先想顆粒球缺乏症。
- 「Hydro 留鹽，Dexa 不留」。Hydrocortisone 礦質皮質素活性最高，dexamethasone 完全沒有。
- 「四抑制，三合成一受體」。Ketoconazole、metyrapone、mitotane 擋合成；mifepristone 擋受體。
- 「Metyrapone 停在 11，皮質醇差一步」。它抑制 11β-hydroxylase，卡在 11-deoxycortisol 變不成 cortisol。
- 「Mitotane 是拆房子的」。它不只擋酵素，直接殺死腎上腺皮質細胞（束狀帶與網狀帶），腎上腺會萎縮。
- 「用了 mifepristone，皮質醇就不能看」。受體被擋住，血中皮質醇反而升高，不能拿來監測。
甲狀腺與腎上腺這兩個內分泌軸，藥理考題的問法很固定：某個藥擋在哪一步。
抗甲狀腺藥擋在荷爾蒙的合成；levothyroxine 是外來補充，麻煩的是吸收；糖皮質素之間的差別在效價與礦質皮質素活性；腎上腺類固醇生成抑制劑則分別卡在不同的酵素。
底下依這四個主題拆開。
抗甲狀腺藥物：methimazole 與 propylthiouracil
共同機轉
兩者都屬於 thionamide 類。它們抑制甲狀腺過氧化酶（thyroid peroxidase, TPO）。
TPO 平常做兩件事：把碘離子氧化，再把碘接到甲狀腺球蛋白的酪胺酸上（有機化）。這兩步被擋住，T4 與 T3 就合成不出來。
PTU 獨有的作用
PTU 還會抑制周邊組織（例如肝臟）的 type 1 deiodinase，也就是外環脫碘酶。
這個酵素負責把 T4 做 5'-脫碘，變成活性更強的 T3。PTU 把它擋住，周邊的 T4 轉 T3 就少了。
這個效果要大劑量才明顯，而且 methimazole 沒有。原因是兩者的分子結構不同，methimazole 的結構缺乏抑制這個酵素的能力。
順帶一提，抗心律不整藥 amiodarone 含碘，也會抑制周邊的 5'-deiodinase 阻斷 T4 轉 T3。考題問「哪個抗心律不整藥有這個作用」時答 amiodarone。
顆粒球缺乏症
兩種藥都可能造成顆粒球缺乏症（agranulocytosis），也就是嗜中性球數目掉到很低。
臨床上的警訊是發燒與喉嚨痛。病人正在吃抗甲狀腺藥又出現這兩個症狀，最優先的動作是立刻抽白血球與分類（CBC with differential），確認有沒有顆粒球缺乏。
先給抗生素、給 Lugol's solution 或給 lithium 都不是這時候的第一步。
肝毒性
PTU 會造成嚴重、可能致命的肝毒性，包括猛爆性肝衰竭。FDA 因此警告不要把 PTU 當第一線治療。
Methimazole 的肝毒性通常較輕，型態是膽汁鬱積（cholestatic）。
懷孕怎麼選
第一孕期首選 PTU。
兩種藥都有致畸性，差別在畸形的嚴重度。Methimazole 相關的畸形包括頭皮發育不全（aplasia cutis）、食道閉鎖、後鼻孔閉鎖、腹壁缺損（臍膨出）、心室中隔缺損。
PTU 相關的畸形比較輕：顏面與頸部囊腫、泌尿道異常。
統合分析的數字：與對照組相比，先天畸形的校正相對風險，methimazole 是 1.28（95% CI 1.06–1.54），PTU 是 1.16（95% CI 1.08–1.25）。
有些醫師在第一孕期結束後改回 methimazole，用意是避開 PTU 的肝毒性。這個做法有多少好處，目前還不清楚。
Levothyroxine
吸收干擾
Levothyroxine 要空腹服用，早餐前 30–60 分鐘。
會降低它吸收的東西不少：
- 含陽離子的化合物：碳酸鈣、硫酸亞鐵、氫氧化鋁（制酸劑）、鎂。
- 膽酸結合樹脂：cholestyramine、colesevelam、colestipol。
- 離子交換樹脂：sevelamer、lanthanum、sodium polystyrene sulfonate。
- 質子幫浦抑制劑：讓胃酸變少，吸收跟著下降。
- 其他：orlistat、sucralfate、咖啡與咖啡因。
這些東西與 levothyroxine 至少要間隔 4 小時。
吸收不良的疾病也會影響，例如乳糜瀉、發炎性腸道疾病、H. pylori 胃炎。
補太多會怎樣
Levothyroxine 過量會造成醫源性甲狀腺毒症。
心血管方面：心房顫動、心跳加快、心悸，心血管事件風險上升。
骨骼方面：骨質流失加速、骨折風險增加，停經後女性尤其明顯。
代謝方面：代謝率上升、體重下降、怕熱。神經精神方面：焦慮、手抖、失眠、緊張。
長期過量會壓低 TSH。所以抽 TSH 就能監測是不是給太多。
糖皮質素的比較
不同糖皮質素之間，要比三件事：糖皮質素效價、礦質皮質素活性、作用時間。
Hydrocortisone 的礦質皮質素活性最高。它用來做生理性補充，每天 20 mg。
Prednisone 的糖皮質素效價中等，礦質皮質素作用很小。
Methylprednisolone 沒有礦質皮質素活性。
Dexamethasone 是效價最強、作用時間最長的糖皮質素，也完全沒有礦質皮質素活性。當礦質皮質素的留鹽留水效果不受歡迎時就選它，例如治療腦水腫，或做診斷用的 dexamethasone 抑制試驗。
糖皮質素的作用機轉與長期副作用
糖皮質素是脂溶性的，直接穿過細胞膜，與細胞質內的受體結合，複合物再進入細胞核調節基因轉錄。
抗發炎與免疫抑制的效果來自幾條路：抑制細胞激素生成（IL-1、TNF-α、IL-4、IL-5 等）；抑制 phospholipase A2，讓前列腺素與白三烯的生成減少；抑制黏著分子的表現，免疫細胞不容易跑到發炎部位。
它的免疫抑制作用並不是靠減少內核酸酶（endonuclease）的生成，這是考題常見的錯誤選項。
長期使用的副作用要背熟：
- 代謝：促進糖質新生、增加胰島素抗性，血糖上升，可能誘發類固醇性糖尿病。低血糖不會是糖皮質素的副作用，這一點年年拿來當送分題。
- 肌肉：促進蛋白質分解，肌肉量與肌力下降（類固醇肌病變）。
- 骨骼：抑制成骨細胞的形成與活性、促進骨吸收、干擾鈣的代謝（腸道鈣吸收減少、腎臟鈣排泄增加），造成骨質疏鬆。題目若說糖皮質素「促進成骨細胞形成」就是錯的。
- 消化道：抑制前列腺素合成，胃黏膜保護變差，消化性潰瘍風險增加。
- 內分泌：長期使用抑制下視丘－腦下垂體－腎上腺軸，也抑制生長激素分泌，影響兒童生長。
長期用藥造成的醫源性庫欣氏症候群（iatrogenic Cushing syndrome），典型徵象是月亮臉、軀幹肥胖與水牛肩、多毛。血糖是高的，不是低的。
腎上腺類固醇生成抑制劑
四個藥常被放在同一題比較。前三個擋合成，最後一個擋受體。
Ketoconazole
抑制腎上腺類固醇生成路徑上的多種細胞色素 P450 酵素，包括 17α-hydroxylase、17,20-lyase（CYP17A1）與 11β-hydroxylase（CYP11B1）。
結果是皮質醇、醛固酮、雄性素的合成都被擋住。
臨床上用於 Cushing syndrome（仿單外使用）。因為有肝毒性風險，需要監測肝功能。
腎上腺腫瘤造成的 Cushing syndrome，選 ketoconazole 這類抑制皮質醇合成的藥。給 triamcinolone、betamethasone 這種合成糖皮質素會讓症狀更嚴重；fludrocortisone 是補充礦質皮質素，方向完全相反。
Metyrapone
抑制 11β-hydroxylase（CYP11B1），也就是把 11-deoxycortisol 轉成 cortisol 的最後一步。
皮質醇與皮質酮的合成被擋住。卡在上游的 11-deoxycortisol 與腎上腺雄性素會堆積起來，多毛與痤瘡可能因此變嚴重。
對 Cushing 病的有效率約 80%，起效很快，2 小時內就有作用。可能造成腎上腺功能不足。
Mitotane
一個腎上腺溶解劑（adrenolytic agent）。它直接破壞腎上腺皮質細胞，作用在束狀帶與網狀帶，也抑制膽固醇側鏈切除酶與 11β-hydroxylase。
所有腎上腺類固醇的合成都被擋住，腎上腺會萎縮。
它是腎上腺皮質癌的首選藥物。因為連礦質皮質素也造不出來，病人需要同時補充糖皮質素與礦質皮質素。
Mifepristone
糖皮質素受體的拮抗劑，同時也是黃體素受體的拮抗劑。
它不抑制類固醇生成。它擋的是皮質醇在標的組織上的作用，讓糖皮質素受體無法被活化、無法啟動基因轉錄。
所以血中皮質醇濃度會維持在高點，甚至上升。這帶來一個實務問題：用 mifepristone 的病人，不能拿皮質醇濃度來監測療效，也不能拿它來診斷腎上腺功能不足。真的發生腎上腺功能不足時，需要較高劑量的糖皮質素（2–4 mg dexamethasone）才壓得住。
美國 FDA 核准它用於合併糖尿病的 Cushing syndrome 患者的高血糖。
因為同時拮抗黃體素受體，mifepristone（RU-486）也用於早期人工流產。黃體素負責維持子宮內膜穩定、抑制子宮收縮；把黃體素的作用擋掉，妊娠就無法維持。這個用途靠的是抗黃體素作用，不是抗糖皮質素作用，臨床上會再搭配前列腺素製劑促進子宮收縮。
比較表
| 藥物 | 作用位置 | 對皮質醇的影響 | 臨床重點 |
|---|---|---|---|
| Ketoconazole | CYP17A1、CYP11B1（多步驟） | 合成下降 | Cushing 仿單外使用；監測肝功能 |
| Metyrapone | 11β-hydroxylase（最後一步） | 合成下降 | 有效率約 80%、2 小時內起效；11-deoxycortisol 與雄性素堆積 |
| Mitotane | 多步驟＋破壞腎上腺皮質細胞 | 全部腎上腺類固醇下降 | 腎上腺皮質癌首選；需補充糖皮質素與礦質皮質素 |
| Mifepristone | 糖皮質素受體（與黃體素受體） | 濃度不降反升 | 不能用皮質醇監測；RU-486 靠抗黃體素作用 |
| 糖皮質素 | 糖皮質素效價 | 礦質皮質素活性 | 作用時間 |
|---|---|---|---|
| Hydrocortisone | 最低（生理性補充每天 20 mg） | 最高 | 短 |
| Prednisone | 中等 | 極小 | 中 |
| Methylprednisolone | 較強 | 無 | 中 |
| Dexamethasone | 最強 | 無 | 最長 |
（效價與作用時間的精確倍數在原始資料中未提供，此表僅呈現原文明列的相對關係。）