九大類降血糖藥的作用靶點、HbA1c 降幅、低血糖與體重效應，以及 MALA、euglycemic DKA 兩個機轉大題。
高效考點與陷阱
「哪個藥打哪個靶」是最常出現的題型，通常包成「機轉配對何者錯誤」或「下列何者不是促進胰島素分泌的藥物」。
- Metformin 活化 AMPK，減少肝臟糖質新生。它不刺激胰島素分泌，單用不造成低血糖。
- Sulfonylureas 與 meglitinides 都關閉 β 細胞的 KATP 通道來逼出胰島素，而且是不看血糖的（glucose-independent）。這兩類是低血糖的元凶。
- TZD（pioglitazone）活化 PPAR-γ，降低胰島素抗性。題目若寫「抑制 PPAR-γ」就是錯的。
- SGLT2 抑制劑是 SGLT2 的 inhibitor，不是 activator。考題把 empagliflozin 寫成「SGLT2 activator」是經典錯誤選項。
- GLP-1 受體促效劑與 tirzepatide 都是胜肽，口服會被消化掉，所以要皮下注射。胰島素也是注射。DPP-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑、metformin、TZD、sulfonylurea、acarbose 都是口服。
- 第一型糖尿病只能用胰島素。SGLT2 抑制劑、DPP-4 抑制劑、sulfonylurea 都需要病人還有能分泌胰島素的 β 細胞。
- 引起維生素 B12 缺乏的口服降血糖藥是 metformin（biguanide）。
- 乳酸中毒（MALA）本質上是「藥物累積」，通常由急性腎損傷誘發，不是治療劑量下的固有毒性。酒精會抑制肝臟糖質新生、干擾乳酸代謝，與 metformin 併用時風險大增。
- SGLT2 抑制劑引起的 euglycemic DKA，血糖可以是正常或只輕微上升，因為糖一直從尿排掉。看到酸中毒加酮體陽性但血糖不高，先想這一類。
必背數字：
- HbA1c 降幅 1.0–2.0%：metformin、sulfonylurea、TZD。
- HbA1c 降幅 0.5–1.0%：DPP-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑。
- HbA1c 降幅 1.0–2.5%（最強）：GLP-1 受體促效劑（semaglutide 尤其高）、tirzepatide。
- 體重下降：GLP-1 RA 中到高度（5–10% 以上）、tirzepatide 高度（>10%）、SGLT2 抑制劑約 5%、metformin 中性到輕微下降。
- 體重上升：sulfonylurea、TZD。
- Glimepiride 的低血糖發生率約 20%，是口服藥中最高的。
- Metformin 的腸胃症狀：腹瀉 10–53%、噁心嘔吐 7–26%。
- TZD 的水腫發生率 5–20%。
- SGLT2 抑制劑的生殖器黴菌感染 6–12%。
- GLP-1 RA 的噁心 8–21%。
其他陷阱：
- 胰島素會活化細胞膜上的 Na⁺-K⁺-ATPase，把鉀打進細胞內，造成低血鉀。這是高血鉀治療的原理，也是治療 DKA 時必須盯著血鉀的原因。
- TZD 的水腫，現在認為主要是脂肪組織的血管通透性增加（VEGF-A/VEGFR2 上調、VE-cadherin 被破壞造成血管滲漏），不是早期以為的腎臟 ENaC。
- Pioglitazone 與膀胱癌有關；TZD 也會造成骨折、黃斑部水腫、心衰竭惡化。
- DPP-4 抑制劑會引起類天疱瘡（bullous pemphigoid）與關節痛，這兩個副作用常被忽略。
- Canagliflozin 與下肢截肢有關；SGLT2 抑制劑罕見的 Fournier 壞疽也要記。
- GLP-1 RA 與 SGLT2 抑制劑兩類都有經證實的腎臟益處，可延緩慢性腎病進展。
記憶口訣
- 「分泌、敏感、腸泌、排糖」四條路。促分泌（sulfonylurea、meglitinide）、增敏感（metformin、TZD）、走腸泌素（DPP-4 抑制劑、GLP-1 RA、tirzepatide）、從尿排糖（SGLT2 抑制劑）。
- 「關鉀就漏糖」。Sulfonylurea 與 meglitinide 關掉 KATP 通道，胰島素不看血糖一直放，於是低血糖。
- 「M 開頭三件事：AMPK、B12、乳酸」。Metformin 活化 AMPK、耗掉 B12、罕見但致命的乳酸中毒。
- 「乳酸中毒是塞車不是毒車」。MALA 是藥物排不出去（腎損傷）堆積起來，不是治療劑量本身有毒。
- 「Gamma 增敏，Alpha 降脂」。PPAR-γ 是 TZD（降血糖），PPAR-α 是 fibrate（降血脂）。
- 「-tide 要打針，-gliptin、-flozin 可以吞」。字尾 -tide 的（liraglutide、semaglutide、dulaglutide、exenatide、tirzepatide）是胜肽、皮下注射；-gliptin 與 -flozin 都是口服。
- 「TZD 四個災：水、心、骨、膀胱」。水腫、心衰竭惡化、骨折、膀胱癌。
- 「排糖不排酮，血糖正常也會酸」。SGLT2 抑制劑的 euglycemic DKA。
- 「脫水加缺胰島素，兩個都到才會酸」。這兩個條件對 euglycemic DKA 是必要且充分的。
- 「胰島素把鉀趕進屋」。Na⁺-K⁺-ATPase 把鉀打進細胞，血鉀降下來。
第二型糖尿病的降血糖藥可以照「切在血糖調控的哪一段」來分。
有的藥叫胰臟多放一點胰島素，有的藥讓組織對胰島素更聽話，有的藥把腸道發出來的訊號放大，有的藥乾脆讓糖從尿裡漏掉。
國考考的多半就是這幾條路的靶點與副作用。底下每一類先講靶點、再講數字、最後講副作用與機轉細節。
血糖調控與各類藥物的作用靶點
血糖升高的兩個主要來源：肝臟自己造糖（糖質新生），以及吃進來的糖被吸收進血液。
血糖下降則靠兩件事：胰島素分泌，以及周邊組織（肌肉、脂肪）把糖搬進細胞。
各類藥就是分別切進這幾個環節。
促胰島素分泌劑（sulfonylurea、meglitinide）直接叫 β 細胞放胰島素。胰島素增敏劑（metformin、TZD）讓組織對胰島素反應變好。
腸泌素路徑的藥（DPP-4 抑制劑、GLP-1 RA、tirzepatide）把「吃東西之後才出現」的訊號放大，所以刺激胰島素是看血糖的（glucose-dependent），低血糖風險低。
SGLT2 抑制劑不管胰島素，直接讓腎臟把糖排掉。Acarbose 則在腸道把醣類的消化速度拖慢。
Metformin（雙胍類 biguanide）
作用機轉
Metformin 活化 AMPK（AMP-activated protein kinase），減少肝臟的糖質新生。同時提高周邊組織對胰島素的敏感性。
它不直接刺激 β 細胞。所以單獨使用時不會造成低血糖。
效果與副作用
HbA1c 下降 1.0–2.0%。體重中性到輕微下降。
最常見的副作用在腸胃道：腹瀉 10–53%、噁心嘔吐 7–26%。長期使用會干擾維生素 B12 吸收，造成 B12 缺乏。乳酸中毒罕見。
乳酸中毒（MALA）的機轉
Metformin 抑制粒線體的 complex I，改變細胞內的氧化還原狀態，讓肝臟清除乳酸的能力下降。
在治療劑量下這不足以造成問題。真正出事是藥物濃度來到毒性範圍的時候，通常是腎功能受損導致藥物累積。
濃度一高，腸道乳酸生成增加、肝臟無法用乳酸做糖質新生、無氧代謝被推上去，乳酸就堆起來。
所以 MALA 本質上是一個「累積病」，由急性腎損傷誘發，不是治療劑量下的固有毒性。
臨床上最經典的情境：糖尿病人做完血管攝影，顯影劑造成急性腎損傷，幾天後意識不清送急診，動脈血氣顯示嚴重代謝性酸中毒、乳酸大幅升高、酮體陰性、血糖卻不高。這一組合指向 metformin。
酒精也是危險因子。酒精抑制肝臟糖質新生、干擾乳酸代謝，與 metformin 併用時乳酸中毒風險顯著上升，所以酗酒的第二型糖尿病人應避免使用 metformin。
促胰島素分泌劑：sulfonylureas 與 meglitinides
作用機轉
Sulfonylureas 結合 β 細胞上的 sulfonylurea 受體 SUR1。SUR1 是 ATP 敏感性鉀離子通道（KATP）的一部分。
通道被關掉，鉀離子出不去，細胞膜持續去極化。電位敏感的鈣離子通道因此打開，鈣流進來，把儲存的胰島素推出去。
關鍵在於這個過程不看血糖。血糖不高，胰島素照樣一直放，於是低血糖。
Meglitinides（repaglinide、nateglinide）走的是同一條路：一樣關 KATP、一樣刺激 β 細胞分泌胰島素，只是起效快、作用時間短，通常餐前服用。
因為兩類都直接逼出胰島素，它們是所有降血糖藥中最容易造成低血糖的。DPP-4 抑制劑、GLP-1 RA 因為作用是葡萄糖依賴性的，SGLT2 抑制劑則根本不碰胰島素分泌，低血糖風險都低。
這兩類藥都需要病人還有功能正常的 β 細胞才有效。
效果與副作用
HbA1c 下降 1.0–2.0%。體重上升。
低血糖是主要副作用，glimepiride 的發生率約 20%，在口服藥中最高。舊一代的 sulfonylurea 可能增加心血管死亡率。
Thiazolidinediones（TZD，pioglitazone）
作用機轉
TZD 是 PPAR-γ 的促效劑（agonist）。PPAR-γ 是細胞核內的受體，被活化後改變一整組基因的表現，讓肌肉、肝臟、脂肪組織對胰島素更敏感。
換句話說，它降低的是胰島素抗性，不是去催胰島素分泌。
PPAR-γ 對應 TZD，PPAR-α 對應 fibrate。這兩個受體常被拿來互換當誘答。
效果與副作用
HbA1c 下降 1.0–2.0%。不造成低血糖。體重上升。
副作用要背四個：體液滯留與水腫（5–20%）、心衰竭惡化、骨折、pioglitazone 相關的膀胱癌。另外還有黃斑部水腫。
水腫的機轉
早期認為是腎臟 ENaC 被刺激造成鈉水滯留。
現在的證據指向另一個主因：TZD 讓脂肪組織的血管通透性增加。機制是 VEGF-A/VEGFR2 訊號被上調，同時內皮細胞間的接合蛋白 VE-cadherin 被破壞，血管開始滲漏，液體滲到組織間隙。
DPP-4 抑制劑（sitagliptin、linagliptin、saxagliptin）
作用機轉
DPP-4 這個酵素負責分解腸泌素（incretin），也就是 GLP-1 與 GIP。
抑制 DPP-4，腸泌素活得久一點，濃度上升。結果是葡萄糖依賴性的胰島素分泌增加、升糖素分泌減少。
「葡萄糖依賴性」這五個字是重點：血糖不高的時候它不會硬逼胰島素出來，所以低血糖風險低。
效果與副作用
HbA1c 下降 0.5–1.0%。體重中性。口服。
副作用：上呼吸道感染、鼻咽炎、關節痛，罕見的胰臟炎，以及類天疱瘡（bullous pemphigoid）。
GLP-1 受體促效劑與 GIP/GLP-1 雙重促效劑
腸泌素的生理
GLP-1 是一種腸泌素，由腸道的 L 細胞在營養素刺激下分泌。
它做四件事：促進 β 細胞葡萄糖依賴性地分泌胰島素、抑制 α 細胞分泌升糖素、延緩胃排空、透過中樞機制降低食慾。
GLP-1 受體促效劑（liraglutide、semaglutide、dulaglutide）
活化 GLP-1 受體，複製上面四個效果。
HbA1c 下降 1.0–2.5%，semaglutide 的降幅特別高。體重下降 5–10% 以上。單用不造成低血糖。
這類藥是胜肽結構，口服會被消化道酵素分解，所以要皮下注射。
副作用：腸胃症狀（噁心 8–21%、嘔吐、腹瀉）、胰臟炎、膽囊疾病、糖尿病視網膜病變併發症。
GIP/GLP-1 雙重促效劑（tirzepatide）
同時活化 GIP 與 GLP-1 兩種受體，效果與 GLP-1 RA 類似但更強。
HbA1c 下降 1.0–2.5%。體重下降超過 10%。不造成低血糖。副作用與 GLP-1 RA 相似。
SGLT2 抑制劑（empagliflozin、dapagliflozin、canagliflozin）
作用機轉
SGLT2 長在腎臟近端腎小管，負責把濾出去的葡萄糖再吸收回血液。
擋住 SGLT2，糖就回不來，隨尿排掉（glucosuria），血糖因此下降。整個過程與胰島素無關。
注意藥名裡的「抑制」。考題最愛把 empagliflozin 寫成「SGLT2 activator」。
效果與副作用
HbA1c 下降 0.5–1.0%。體重下降約 5%。單用不造成低血糖。
副作用：生殖器黴菌感染 6–12%、泌尿道感染、血容積不足、euglycemic DKA、罕見的 Fournier 壞疽，以及 canagliflozin 相關的下肢截肢。
Euglycemic DKA 的機轉
SGLT2 抑制劑造成尿糖流失，也帶走水分，導致血容積不足。
在胰島素不足的情況下（漏打胰島素、生病、手術），脫水會觸發兒茶酚胺與皮質酮釋放，兩者推高脂肪分解與肝臟酮體生成。
同時 SGLT2 抑制劑本身會增加升糖素分泌，並讓腎臟把酮體再吸收回來。
「脫水」加上「胰島素不足」，這兩個條件對 euglycemic DKA 是必要且充分的。
血糖為什麼看起來正常？因為糖一直從尿排出去。所以病人明明已經酮酸中毒，血糖卻只是正常或輕微上升。
α-glucosidase 抑制劑（acarbose）
Acarbose 競爭性抑制小腸刷狀緣的 α-glucosidase。這個酵素把澱粉、雙醣分解成單醣才能被吸收。
酵素被擋住，醣類消化與葡萄糖吸收都變慢，餐後血糖的高峰被壓平。
它是口服藥，不刺激胰島素分泌，主要副作用是脹氣、腹瀉這類腸胃道症狀，不會造成維生素 B12 缺乏，也與乳酸中毒無關。
胰島素製劑
依作用時間分類
速效型：lispro、aspart。餐前打，對付餐後血糖。
短效型：regular insulin。一樣是餐前用，起效比速效型慢一些。
中效型：NPH。NPH 裡加了魚精蛋白（protamine），目的是延緩胰島素的吸收與作用，讓它撐得久一點，用來提供基礎胰島素。預混型胰島素裡的 protamine 同理，是拖慢吸收，不是加速。
長效型：glargine、detemir、degludec。提供基礎胰島素。
考題常拿 lispro 混進「中長效」的清單裡騙人，記住 lispro 是速效。
Basal-bolus 的邏輯
基礎胰島素（長效或中效）提供全天候的背景濃度，壓住兩餐之間與夜間的肝臟糖輸出，模擬生理性的基礎分泌。
餐前胰島素（速效或短效）處理每一餐後的血糖高峰，模擬進食刺激的胰島素分泌。
所以標準的 basal-bolus 就是：三餐前各打一次短效或速效，每天再給一次長效。
只打一次超長效（沒有餐前劑量）或只打四次速效（沒有基礎劑量），都不算 basal-bolus。預混型胰島素比例固定、彈性差，也不是。
第一型糖尿病與血鉀
第一型糖尿病的 β 細胞被破壞，身體造不出胰島素。必須終身注射胰島素來控制血糖，並預防酮酸中毒。
其他口服藥（SGLT2 抑制劑、DPP-4 抑制劑、sulfonylurea）都需要殘存的 β 細胞功能，不能取代胰島素。
胰島素活化細胞膜上的 Na⁺-K⁺-ATPase，把鉀從細胞外液趕進細胞內（主要是肌肉與肝臟），造成低血鉀。
這個機轉被反過來用在高血鉀的治療上；治療 DKA 打胰島素時，也必須緊盯血鉀往下掉。
各類藥物比較表
| 藥物類別 | 靶點 | HbA1c 降幅 | 低血糖 | 體重 | 標誌性副作用 |
|---|---|---|---|---|---|
| Metformin | AMPK 活化 | 1.0–2.0% | 否 | 中性～下降 | 腸胃症狀、B12 缺乏、乳酸中毒 |
| Sulfonylurea | 關閉 KATP（SUR1） | 1.0–2.0% | 是（最高） | 上升 | 低血糖、體重增加 |
| Meglitinide | 關閉 KATP | — | 是 | 上升 | 低血糖（短效） |
| TZD | PPAR-γ 促效 | 1.0–2.0% | 否 | 上升 | 水腫、心衰竭、骨折、膀胱癌 |
| DPP-4 抑制劑 | 抑制 DPP-4 | 0.5–1.0% | 否 | 中性 | 關節痛、類天疱瘡 |
| GLP-1 RA | GLP-1 受體促效 | 1.0–2.5% | 否 | 下降 5–10%+ | 噁心、胰臟炎、膽囊疾病 |
| Tirzepatide | GIP＋GLP-1 受體 | 1.0–2.5% | 否 | 下降 >10% | 同 GLP-1 RA |
| SGLT2 抑制劑 | 抑制腎小管 SGLT2 | 0.5–1.0% | 否 | 下降約 5% | 生殖器黴菌感染、euglycemic DKA |
| Acarbose | 抑制 α-glucosidase | — | 否 | 中性 | 脹氣、腹瀉 |
| Insulin | 補充胰島素 | — | 是 | 上升 | 低血糖、低血鉀 |
（表中「—」表示原始實證資料未列出該數字。）
特殊族群的選藥
慢性腎病
Metformin 在腎功能不全時禁用，理由就是前面說的累積性乳酸中毒。
GLP-1 RA 裡的 lixisenatide 與 exenatide，在 eGFR ≤30 mL/min/1.73m² 時應避免使用。
心血管與腎臟益處
有專門的心血管結果試驗（CVOT）證實益處的只有兩類。
GLP-1 RA：liraglutide、注射型 semaglutide、dulaglutide，可降低已確診心血管疾病或高心血管風險病人的主要不良心血管事件（MACE）。
SGLT2 抑制劑：empagliflozin、canagliflozin、dapagliflozin，可降低心血管死亡或心衰竭住院。
這兩類藥同時都有經證實的腎臟益處，能延緩慢性腎病進展。
懷孕
胰島素是首選，安全，不會通過胎盤。研究過的基礎胰島素包括 NPH、glargine、detemir、degludec；速效型包括 aspart、lispro。
Metformin 使用廣泛，一般認為安全，與較低的出生體重及較少的大於妊娠年齡兒有關。
Glyburide 能改善血糖，但新生兒併發症比胰島素多，不被廣泛建議。
應避免的：TZD（不安全）；GLP-1 RA、SGLT2 抑制劑、DPP-4 抑制劑（安全資料不足）。
