化療與標靶治療藥理

傳統化療分四大類（烷化劑、抗代謝物、微管抑制劑、拓樸異構酶抑制劑），標靶治療分四大類（單株抗體、小分子抑制劑、抗體藥物複合體、免疫檢查點抑制劑）。機轉對副作用、機轉對抗藥性，是這一章最穩定的得分邏輯。

高效考點與陷阱

• 烷化劑是細胞週期非專一性，抗代謝物是 S 期專一，微管抑制劑是 M 期專一。這三句話決定一大票考題。

• 烷化劑接上 guanine 的 N7 位置，把 DNA 交聯、斷鏈。

• cyclophosphamide 與 ifosfamide 會出血性膀胱炎，解法是 mesna。這是必考配對。

• cisplatin 的劑量限制毒性是腎毒性，還會耳毒性與周邊神經病變。cyclophosphamide 才是膀胱炎，別跟 cisplatin 記混。

• 肺纖維化想到三個藥：busulfan、carmustine、lomustine。

• nitrosoureas（carmustine、lomustine）親脂、能過血腦障壁，所以打腦瘤。

• methotrexate 擋 DHFR，解毒用 leucovorin（folinic acid）。這組是經典搭配。

• 5-FU 擋 thymidylate synthase；打 5-FU 可能冠狀動脈痙攣、引發急性冠心症，DPD 缺乏的人風險更高。

• 高劑量 cytarabine 的特徵毒性是小腦毒性。

• 6-MP 由 TPMT 與 XO 代謝，併用 allopurinol（擋 XO）會讓毒性暴增，要減量。

• vinca alkaloids 阻止微管「聚合」，taxanes 阻止微管「解聚」（把微管穩住）。方向剛好相反，最愛考。

• vincristine 的劑量限制毒性是周邊神經病變；vinblastine 的骨髓抑制比 vincristine 重。

• vinca alkaloids 是 vesicant，外滲會組織壞死。

• taxanes 會過敏反應，打之前要先給類固醇與抗組織胺。

• 拓樸異構酶 I 抑制劑（irinotecan、topotecan）造成單股斷裂；拓樸異構酶 II 抑制劑（etoposide、doxorubicin）造成雙股斷裂。I 對單、II 對雙。

• irinotecan 的腹瀉分兩種：早發是膽鹼性，晚發是分泌性，晚發用 loperamide。

• etoposide 會續發性 AML，機轉是 MLL 基因重排。

• anthracyclines（doxorubicin）的招牌毒性是心臟毒性（擴張型心肌病變），而且是劑量依賴的。

• trastuzumab（anti-HER2）也心臟毒性，但它是可逆的左心室功能障礙，跟 doxorubicin 的不可逆不同。

• bevacizumab（anti-VEGF）四大毒性：高血壓、蛋白尿、出血、血栓。

• anti-EGFR 藥物（cetuximab、TKI 的 erlotinib）會長痤瘡樣皮疹。

• RAS 突變會讓 anti-EGFR（cetuximab、panitumumab）失效，所以大腸直腸癌用這類藥前一定先驗 RAS。

• ponatinib 這個 BCR-ABL 抑制劑心血管風險特別高，心臟病發、中風或周邊血管事件的發生率達 20–30%。

• imatinib（BCR-ABL）常見水腫；dasatinib 會胸腔或心包積液、QT 延長。

• 免疫檢查點抑制劑的副作用叫免疫相關不良事件（irAE），本質是自體免疫，處理用高劑量類固醇。

• ipilimumab（anti-CTLA-4）最容易造成腸炎腹瀉；肺炎與心肌炎雖少見但可能致命。

• 有些藥「不看器官、只看標記」就能用：pembrolizumab 用在 MSI-high／dMMR 腫瘤、larotrectinib 用在帶 NTRK 融合的腫瘤，不管原發部位是哪裡。

• 三個常考的用藥前檢測：乳癌驗 HER2、大腸直腸癌用 anti-EGFR 前驗 RAS、用免疫檢查點抑制劑前看 PD-L1 表現與 MSI／dMMR 狀態。

• cyclosporine 與 tacrolimus 都是 calcineurin 抑制劑。cyclosporine 先綁細胞內的 cyclophilin、tacrolimus 先綁 FKBP-12，形成的複合體去抑制 calcineurin；NF-AT 沒被去磷酸化就進不了細胞核，IL-2 的基因轉錄被關掉。它們減少的是 IL-2，不是 IL-1（IL-1 由巨噬細胞產生）。招牌毒性是腎毒性與高血壓。

• sirolimus（rapamycin）也綁 FKBP-12，但下游是抑制 mTOR、不碰 calcineurin。這一條「同綁 FKBP、下游不同」是最愛考的陷阱。

• sirolimus 的毒性是高血脂、骨髓抑制、傷口癒合不良、蛋白尿；腎毒性比 cyclosporine 輕。它和 cyclosporine 可以併用（兩者都走 CYP3A4，要錯開給藥、監測濃度），並非禁止併用；和 tacrolimus 併用則有溶血性尿毒症候群（HUS）的報告。

• sirolimus 能抑制血管平滑肌增生，所以拿來當冠狀動脈塗藥支架（drug-eluting stent）的塗層，預防術後再狹窄。

• mycophenolate mofetil（MMF）是前驅藥，水解成活性的 mycophenolic acid，抑制 IMPDH，擋住淋巴球的 de novo purine 合成（不是 pyrimidine）。淋巴球沒有 salvage pathway 可用，所以被選擇性打到。它主要走 glucuronidation（UGT）代謝，不走 CYP3A。副作用是腸胃道症狀與嗜中性球低下。

• azathioprine 在體內轉成 6-mercaptopurine，干擾 purine 合成、抑制淋巴球增生。它是免疫抑制劑，不是免疫增強劑。

• basiliximab 與 daclizumab 綁 IL-2 受體的 α 鏈（CD25），擋住活化態 T 細胞對 IL-2 的反應，用於腎移植的誘導治療。muromonab（OKT3）打的是 CD3，快速清掉循環中的 T 細胞。

• fingolimod 是 S1P 受體調節劑（功能性拮抗），讓淋巴球出不了淋巴結、進不了中樞神經，用於多發性硬化症。首劑會心搏過緩與房室傳導阻滯，要監測心電圖。siponimod 同類。

• 干擾素的分工：IFN-α 治病毒性肝炎與腫瘤（毛細胞白血病），IFN-β 治多發性硬化症，IFN-γ 治慢性肉芽腫病（CGD）。三者都有抑制細胞增殖的作用。

• oprelvekin 是重組 IL-11，刺激巨核細胞、拉高周邊血小板，用於化療引起的血小板低下；副作用是疲倦、頭痛、水腫、心房心律不整。它不會降低嗜中性白血球。

• 草藥的用途要分清楚：Echinacea（紫錐花）提高 T 細胞活性、用於上呼吸道感染；St. John's wort 治輕中度憂鬱（並強力誘導 CYP3A4）；Ginkgo 改善周邊循環與認知。

• cyclophosphamide、ifosfamide、procarbazine、dacarbazine 都是前驅藥，要肝臟 CYP450 氧化活化後才有烷化作用。procarbazine 還會抑制 MAO，要避開 tyramine 與擬交感藥。

• 化療抗藥性的三大機制：glutathione S-transferase 活性上升（加速烷化劑被解毒）、MDR1 基因做出 P-glycoprotein 把藥打出細胞、DHFR 基因增幅讓 methotrexate 失效。

• oxaliplatin 和 cisplatin、carboplatin 沒有完全的交叉抗藥性，對 cisplatin 抗藥的腫瘤仍可能有效。它是 FOLFOX 的成分，劑量限制毒性是周邊神經病變（遇冷加劇）。

• methotrexate 不能配 NSAID：NSAID 減少 MTX 的腎排除、讓血中濃度累積。問題出在排除，不是吸收。

• cytarabine（ara-C）抑制 DNA polymerase α 與 β，只對血液惡性腫瘤有效，實質固態瘤沒用。

• busulfan 用於慢性骨髓性白血病（CML）與移植前的 conditioning，不是乳癌用藥；乳癌用的烷化劑是 cyclophosphamide。

• 處方縮寫：CHOP＝cyclophosphamide、doxorubicin（hydroxydaunorubicin）、vincristine（Oncovin）、prednisone。C 是 cyclophosphamide，不是 cisplatin。COP 就是 CHOP 拿掉 doxorubicin，裡面沒有 procarbazine。

• de novo purine 合成的第一個限速酵素是 PRPP amidotransferase，直接受最終產物 AMP 與 GMP 回饋抑制。6-MP 的活性代謝物模仿這個回饋、抑制 PRPP amidotransferase，稱為假回饋抑制（pseudofeedback inhibition）。

• 6-MP 由 xanthine oxidase 代謝，併用 allopurinol 要減量 50–75%；6-thioguanine 主要走 TPMT，不受 allopurinol 影響，是較安全的替代。

• bleomycin 是抗腫瘤抗生素，靠鐵與氧產生自由基把 DNA 剪斷，細胞週期專一（G2 期），骨髓抑制輕微，招牌毒性是肺纖維化。

• anti-CD19 CAR-T（tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel）用於復發或難治的大 B 細胞淋巴瘤與 B-ALL；毒性是細胞激素釋放症候群（用 tocilizumab 壓）與神經毒性。

• 雙特異性抗體一手抓腫瘤、一手抓 T 細胞：blinatumomab 是 CD19×CD3，用於 B-ALL；catumaxomab 是 EpCAM×CD3，Fc 段還能再抓巨噬細胞與 NK 細胞。

• alemtuzumab 打 CD52，會造成嚴重而持久的淋巴球低下。ramucirumab 打的是 VEGFR-2，不是 EGFR（打 EGFR 的是 cetuximab）。bevacizumab 打 VEGF，會干擾傷口癒合，手術前後要停藥，不能術後立刻投藥。

• 化療止吐的標準三合一：5-HT3 拮抗劑（ondansetron）＋NK1 拮抗劑（aprepitant）＋dexamethasone。ondansetron 阻斷腸道釋出的血清素刺激嘔吐中樞。

• 支持療法的必背配對：mesna 防出血性膀胱炎、leucovorin 解 methotrexate、G-CSF 拉嗜中性球、allopurinol 或 rasburicase 防腫瘤溶解症候群、dexrazoxane 減 anthracycline 心臟毒性。

記憶口訣

• 「非 S M M」— 四類化療的細胞週期定位：烷化劑非專一、抗代謝物 S 期、微管抑制劑 M 期。

• 「N7 交聯，烷化劑」— 烷化劑攻擊 guanine 的 N7、把 DNA 交聯。

• 「膀胱燒起來，mesna 來滅火」— cyclophosphamide／ifosfamide 的出血性膀胱炎，解藥 mesna。

• 「白金傷腎又傷耳」— cisplatin 的腎毒性（劑量限制）加耳毒性。

• 「白蘇肺纖維」— busulfan、carmustine、lomustine 三個藥造成肺纖維化。

• 「MTX 過量，白因來救」— methotrexate 用 leucovorin（folinic acid）解毒。

• 「花不聚，紫杉不散」— vinca alkaloids 阻止聚合，taxanes 阻止解聚，方向相反。

• 「一單二雙」— 拓樸 I 抑制劑造成單股斷裂，拓樸 II 抑制劑造成雙股斷裂。

• 「V 打神經，紅心衰」— vincristine 傷周邊神經，anthracyclines（紅色的 doxorubicin）傷心臟。

• 「Herceptin 可逆，小紅莓不可逆」— trastuzumab 的心臟毒性可逆，doxorubicin 的不可逆。

• 「高蛋白出血栓」— bevacizumab 四毒：高血壓、蛋白尿、出血、血栓。

• 「EGFR 一擋就長痘」— anti-EGFR（cetuximab、erlotinib）造成痤瘡樣皮疹。

• 「RAS 一變，EGFR 白搭」— RAS 突變讓 anti-EGFR 抗藥、無效。

• 「檢查點鬆煞車，類固醇救場」— 免疫檢查點抑制劑放開 T 細胞煞車，副作用是自體免疫、用類固醇壓。

• 「不看器官看標記」— MSI-high 用 pembrolizumab、NTRK 融合用 larotrectinib，跨器官都能用。

• 「cyclophilin 配環孢靈，FKBP 配他克，兩條都關 calcineurin、掐掉 IL-2」— cyclosporine 與 tacrolimus 的結合蛋白不同、下游同樣抑制 calcineurin，減的是 IL-2 不是 IL-1。

• 「sirolimus 也綁 FKBP，但轉頭打 mTOR」— 同一個結合蛋白、不同的下游，sirolimus 不抑制 calcineurin。

• 「支架塗 sirolimus，血管不再長」— sirolimus 抑制血管平滑肌增生，是塗藥支架的塗層藥。

• 「MMF 擋 IMPDH，斷的是 purine 不是 pyrimidine」— mycophenolate 阻斷 de novo purine 合成。

• 「basiliximab 綁 CD25，OKT3 綁 CD3」— 兩個抗體的靶點對照。

• 「fingolimod 把淋巴球關在淋巴結，第一劑先看心跳」— S1P 調節劑扣住淋巴球，首劑心搏過緩。

• 「α 打肝炎腫瘤、β 打多發硬化、γ 打慢性肉芽腫」— 三種干擾素的臨床分工。

• 「IL-11 拉血小板」— oprelvekin 用於化療後的血小板低下。

• 「烷化劑要肝臟開封」— cyclophosphamide、ifosfamide、procarbazine、dacarbazine 都要 CYP450 活化。

• 「GST 上升、P-gp 幫浦、DHFR 增幅」— 化療抗藥性的三大機制。

• 「MTX 怕 NSAID，卡的是腎排除」— NSAID 減少 MTX 腎清除、毒性累積，與吸收無關。

• 「CHOP 的 C 是 cyclophosphamide」— 不是 cisplatin。

• 「6-MP 假回饋，掐住 PRPP amidotransferase；碰到 allopurinol 就減量」— 6-MP 的機轉與交互作用。

• 「bleomycin 卡 G2，肺會纖維化」— 抗腫瘤抗生素裡最有辨識度的一組。

• 「一手抓腫瘤、一手抓 T 細胞」— 雙特異性抗體（blinatumomab、catumaxomab）。

• 「bevacizumab 讓傷口不癒合，開刀前後要停」— anti-VEGF 的手術風險。

化療藥的名字很多，但邏輯只有一條主線：找出癌細胞跟正常細胞的差異，然後攻擊那個差異。

癌細胞分裂快，所以傳統化療專打「正在分裂、正在複製 DNA」的細胞。這也解釋了為什麼化療的副作用集中在同樣分裂很快的正常組織：骨髓、腸胃黏膜、毛囊。

標靶治療走的是另一條路：找出癌細胞特有的分子（某個受體、某個訊號、某個免疫煞車），只打那一個點。

傳統化療的四大類機轉

烷化劑

烷化劑會把一個烷基（alkyl group）接到 DNA 的鹼基上，最常接的位置是 guanine 的 N7。

接上去之後，DNA 兩條股被交聯（cross-linking）綁在一起，也可能直接斷鏈。DNA 動不了，細胞就死。

因為它攻擊的是 DNA 本身，不管細胞在週期的哪一階段都有效，所以是細胞週期非專一性。白金類藥物（cisplatin）除了形成 DNA 鍵結物，還會造成兩股之間的交聯（interstrand cross-links）。

烷化劑底下分好幾家：氮芥類（cyclophosphamide、ifosfamide、mechlorethamine、melphalan、chlorambucil）、亞硝基脲類（carmustine 即 BCNU、lomustine 即 CCNU，兩者親脂、能過血腦障壁打腦瘤）、白金類（cisplatin、carboplatin、oxaliplatin）、烷基磺酸鹽（busulfan）、三氮烯類（dacarbazine、temozolomide）、乙烯亞胺類（thiotepa）。

抗代謝物

抗代謝物長得很像細胞做 DNA、RNA 需要的原料（代謝物），癌細胞把它們當真的原料拿去用，結果卡住合成。

因為 DNA 複製發生在 S 期，抗代謝物是 S 期專一（細胞週期專一性）。

folate 拮抗劑 methotrexate 擋住 dihydrofolate reductase（DHFR），purine 與 pyrimidine 的合成被切斷。

pyrimidine 類似物有三個：5-fluorouracil（5-FU）擋 thymidylate synthase、cytarabine（ara-C）擋 DNA polymerase、gemcitabine 擋 ribonucleotide reductase。

purine 類似物有 6-mercaptopurine（6-MP）與 6-thioguanine，擋 purine 合成。

微管抑制劑

細胞要分裂，得先組出紡錘絲（mitotic spindle）把染色體拉開。紡錘絲的材料是微管。微管抑制劑破壞紡錘絲，細胞卡在中期（metaphase）過不去，走向凋亡。

紡錘絲的動作發生在 M 期，所以微管抑制劑是 M 期專一。

兩家的方向剛好相反。vinca alkaloids（vincristine、vinblastine、vinorelbine）阻止微管「聚合」，微管長不出來。taxanes（paclitaxel、docetaxel）阻止微管「解聚」，把微管過度穩定住、拆不掉。

長不出來跟拆不掉，結果都是紡錘絲不能正常運作。

拓樸異構酶抑制劑

DNA 複製時兩股要解開，會產生扭力。拓樸異構酶（topoisomerase）負責暫時把 DNA 剪開、放掉扭力、再接回去。

拓樸異構酶抑制劑的招數是：讓「DNA 被剪開、酵素還抓著」的中間狀態卡住，不讓它接回去，DNA 就一直斷著。

拓樸異構酶 I 抑制劑（camptothecins 類的 irinotecan、topotecan）造成單股斷裂。拓樸異構酶 II 抑制劑（etoposide、teniposide、doxorubicin）造成雙股斷裂。

在接近人體實際用量的劑量下，這類藥造成的傷害以雙股斷裂（DSB）與 DNA–蛋白質交聯（DPC）為主，這也是它們毒殺癌細胞的關鍵。

傳統化療的副作用

四類藥有一個共同副作用：骨髓抑制。骨髓是分裂最快的正常組織，化療打分裂快的細胞，骨髓首當其衝。對多數藥來說，骨髓抑制就是劑量限制毒性。

除了共通的骨髓抑制，每個藥還有自己的招牌毒性，這些配對是考試主力。

烷化劑：出血性膀胱炎（cyclophosphamide、ifosfamide，用 mesna 預防）、心臟毒性（高劑量 cyclophosphamide 可致心衰竭）、肺纖維化（busulfan、carmustine、lomustine）、腎毒性（cisplatin，劑量限制，並有耳毒性、周邊神經病變）、續發性惡性腫瘤（尤其 AML／MDS，來自 DNA 傷害）、不孕與性腺功能障礙、SIADH（cyclophosphamide）。

抗代謝物：黏膜炎與腸胃毒性（methotrexate、5-FU 的腹瀉、口腔炎）、肝毒性（methotrexate、6-MP）、小腦毒性（高劑量 cytarabine）、手足症候群（capecitabine、5-FU）。

methotrexate 另有腎毒性（結晶性腎病變）與肺纖維化，解毒用 leucovorin（folinic acid）。5-FU 可能造成冠狀動脈痙攣、甚至急性冠心症，DPD 缺乏的人風險更高。6-MP 由 TPMT 與 XO 代謝，併用擋 XO 的 allopurinol 會讓毒性上升。

微管抑制劑分兩家。vinca alkaloids 的重點是周邊神經病變（尤其 vincristine，是劑量限制毒性）、骨髓抑制（vinblastine 比 vincristine 重）、SIADH、便祕與麻痺性腸阻塞，還有 vesicant 特性（外滲會組織壞死）。

taxanes 的重點是骨髓抑制（嗜中性白血球低下）、周邊神經病變、過敏反應（要先給類固醇與抗組織胺）、掉髮、體液滯留與水腫（docetaxel）、心搏過緩。

拓樸異構酶抑制劑也分兩家。I 抑制劑以 irinotecan 的腹瀉最有名，分早發（膽鹼性）與晚發（分泌性），晚發用 loperamide；還有骨髓抑制、噁心嘔吐、掉髮。II 抑制劑以骨髓抑制為劑量限制毒性，etoposide 會續發性 AML（MLL 基因重排），anthracyclines（doxorubicin）會劑量依賴的心臟毒性（擴張型心肌病變）。

anthracyclines 的心臟毒性有幾條同時作用的路徑：DNA 傷害、產生活性氧、干擾鐵代謝，還會抑制心肌裡的 topoisomerase II-beta。病理切片可看到肌纖維流失、粒線體腫脹、細胞質空泡化。

標靶治療的四大類

標靶治療依作用方式分成四類：單株抗體、小分子抑制劑、抗體藥物複合體、免疫檢查點抑制劑。

單株抗體

單株抗體是一支支「認得癌細胞特定抗原或生長因子受體」的抗體，從細胞外面下手。它殺癌的方式包括：把受體堵住不讓它傳訊、讓受體被吞進細胞後降解、或引來免疫細胞攻擊。

anti-HER2 的 trastuzumab 用在 HER2 陽性的乳癌（占乳癌的 15–25%）與胃癌，它接上 HER2 後讓這個生長刺激受體被吞進去、數量下降。pertuzumab 也是 anti-HER2，但它擋的是 HER2 受體形成雙體（dimerization），常跟 trastuzumab 併用。

anti-EGFR 的 cetuximab 與 panitumumab 用在沒有 RAS 突變的轉移性大腸直腸癌，因為 RAS 突變會讓它們失效。anti-VEGF 的 bevacizumab 擋血管新生。anti-CD20 的 rituximab 把 B 細胞清掉。

小分子抑制劑

小分子抑制劑多半是口服藥，鑽進細胞裡面堵住蛋白激酶。

最大的一群是酪胺酸激酶抑制劑（TKI）。它跟單株抗體的差別在於：單株抗體從細胞外堵受體，TKI 從細胞內堵訊號。有的打受體型激酶（EGFR、VEGFR、HER2），有的打非受體型激酶（BCR-ABL）。BCR-ABL 抑制劑（imatinib、dasatinib、nilotinib、ponatinib）打慢性骨髓性白血病，EGFR 抑制劑（erlotinib、gefitinib、osimertinib）打非小細胞肺癌。

除了 TKI，小分子抑制劑還有幾個常考類別。BRAF 抑制劑（dabrafenib、vemurafenib）針對帶 BRAF V600E 突變的黑色素瘤與肺癌。PARP 抑制劑（olaparib）用在帶 BRCA1／2 突變的腫瘤，靠「合成致死」把癌細胞逼死：癌細胞本來就修不好雙股斷裂，再擋掉單股修復的 PARP，DNA 傷害累積到細胞死亡。多重激酶抑制劑（sunitinib、sorafenib、cabozantinib、lenvatinib、axitinib）同時打好幾條路徑（含 VEGFR），用在腎細胞癌等癌症。

抗體藥物複合體

抗體藥物複合體（ADC）把「認得癌細胞的抗體」跟「化療毒藥」串在一起，抗體負責帶路、毒藥負責殺。

代表藥是 ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla）：用 anti-HER2 抗體把化療分子 emtansine 送進 HER2 陽性的癌細胞，藥被吞進去後釋放出來、誘發凋亡。等於把化療精準投遞到癌細胞裡，減少打到正常細胞。

免疫檢查點抑制劑

正常情況下，T 細胞身上有一些「煞車」（免疫檢查點），避免它攻擊自己人。癌細胞很會利用這套煞車：癌細胞的 PD-L1 去踩 T 細胞的 PD-1 煞車，T 細胞就被關機、不去殺癌。

免疫檢查點抑制劑把這個煞車鬆開，T 細胞重新認出癌細胞、把它殺掉。

anti-PD-1（pembrolizumab、nivolumab）擋 T 細胞上的 PD-1。anti-PD-L1（atezolizumab、durvalumab、avelumab）擋癌細胞上的 PD-L1。anti-CTLA-4（ipilimumab）擋另一個煞車 CTLA-4。

這類藥已核准用在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、泌尿上皮癌，以及 MSI-high／dMMR 的腫瘤。

標靶治療的副作用

單株抗體與 TKI 有幾個共通毒性：心血管毒性（高血壓、動脈血栓事件）、皮膚反應（皮疹、手足症候群）。此外每個藥還有自己的特色。

trastuzumab 造成可逆的左心室功能障礙，跟 doxorubicin 的不可逆不同。bevacizumab 有高血壓、蛋白尿、出血、血栓四大毒性。anti-EGFR 藥物長痤瘡樣皮疹。

rituximab 要小心腫瘤溶解症候群與 B 型肝炎再活化。imatinib 常見水腫，dasatinib 會胸腔或心包積液、QT 延長。

ponatinib 的心血管風險特別突出，心臟病發、中風或周邊血管事件可達 20–30%。

免疫檢查點抑制劑的毒性是另一類，叫免疫相關不良事件（irAE），本質是煞車鬆過頭、免疫系統開始打自己人，可以影響全身各器官。

常見而較輕的有甲狀腺低下、皮疹、疲倦。嚴重的包括腸炎、肺炎、肝炎、腦垂體炎，這些可能致命，要立刻用高劑量類固醇壓制。ipilimumab（anti-CTLA-4）特別容易造成腸炎腹瀉。

合併治療策略

把標靶治療跟免疫治療合起來打，有加成效果，已有多個核准的組合。

TKI 加免疫檢查點抑制劑：pembrolizumab＋axitinib、avelumab＋axitinib、nivolumab＋cabozantinib 用在腎細胞癌；pembrolizumab＋lenvatinib 用在子宮內膜癌與腎細胞癌。

兩種免疫檢查點抑制劑一起打（雙 ICI）：nivolumab＋ipilimumab 用在黑色素瘤、腎細胞癌，以及 MSI-high 的大腸直腸癌。

道理在於 TKI 不只擋生長訊號，還能幫免疫系統一把：壓下癌細胞自己的免疫逃脫、讓癌細胞更容易被免疫系統認出來、並調整免疫效應細胞的活性。

用藥前的檢測與抗藥性

標靶藥貴、又只對特定分子有效，所以「先檢測、再用藥」是這一章的核心觀念。

三個必記的檢測：所有乳癌病人都要驗 HER2；大腸直腸癌用 anti-EGFR 前要驗 RAS；用免疫檢查點抑制劑前要看 PD-L1 表現與 MSI／dMMR 狀態。

抗藥性有兩種常考型態。一種是本來就抗藥：RAS 突變的大腸直腸癌對 anti-EGFR 沒反應，所以驗到 RAS 突變就不用這類藥。另一種是後天產生的抗藥性：TKI 用久了癌細胞常會演化出新的突變、讓藥失效。

有些藥的核准方式跳脫「器官」的框架，改看生物標記，叫 tumor-agnostic：pembrolizumab 核准用在 MSI-high／dMMR 的腫瘤、larotrectinib 用在帶 NTRK 融合的腫瘤，不管原發部位在哪。這也是為什麼分子檢測愈來愈重要。

要留意的還有一項：標靶藥價格極高，對病人是不小的經濟負擔，這在考題裡會以「financial toxicity（財務毒性）」的名義出現。

機轉與副作用對照

免疫抑制劑：calcineurin 抑制劑與 mTOR 抑制劑

器官移植後，宿主的 T 細胞會認出移植器官是外來物、發動攻擊。免疫抑制劑就是把 T 細胞活化的這條路切斷。

T 細胞被抗原刺激後，細胞內鈣離子上升、活化 calcineurin 這個磷酸酶。calcineurin 把轉錄因子 NF-AT 去磷酸化，NF-AT 才能進細胞核、啟動 IL-2 的轉錄。IL-2 一出來，T 細胞就開始增殖。

cyclosporine 與 tacrolimus 攻擊的就是這一步。cyclosporine 先和細胞內的 cyclophilin 結合，tacrolimus（FK506）先和 FKBP-12 結合，兩個複合體都去抑制 calcineurin。NF-AT 進不了細胞核，IL-2 就做不出來。

這裡有個必考的細節：calcineurin 抑制劑減少的是 IL-2，不是 IL-1。IL-1 主要由巨噬細胞產生，不在這條路上。

這兩個藥的招牌毒性是腎毒性與高血壓，還有肝毒性、神經毒性。cyclosporine 另有多毛與齒齦增生，tacrolimus 則較常造成高血糖與神經毒性。

sirolimus（rapamycin）看起來很像 tacrolimus：它同樣結合 FKBP-12。但複合體形成後轉去抑制 mTOR，完全不碰 calcineurin。

mTOR 是細胞生長、蛋白質合成與細胞週期前進的樞紐。擋住 mTOR，T 細胞就算收到 IL-2 訊號也增殖不起來。換句話說，calcineurin 抑制劑擋的是「IL-2 的生產」，mTOR 抑制劑擋的是「T 細胞對 IL-2 的反應」。

sirolimus 的副作用組合和 calcineurin 抑制劑不同：高血脂（高膽固醇與高三酸甘油酯）、骨髓抑制、傷口癒合不良、蛋白尿。它的腎毒性比 cyclosporine 輕，臨床上常用來減少 calcineurin 抑制劑的劑量、保護腎功能。

考題常設的兩個陷阱：sirolimus 與 cyclosporine 並非不可併用，兩者都走 CYP3A4、會互相拉高濃度，做法是錯開給藥時間、調整劑量、監測血中濃度；sirolimus 與 tacrolimus 併用則有溶血性尿毒症候群（HUS）的報告。

sirolimus 抑制細胞增殖的能力還被用在心血管領域。冠狀動脈支架置入後，血管平滑肌過度增生會造成再狹窄（restenosis），把 sirolimus 塗在支架上（drug-eluting stent），就能壓住這種增生。其他免疫抑制劑沒有這個用途。

免疫抑制劑：抗代謝型與抗體型

抗代謝型的免疫抑制劑走的是斷原料的路，把淋巴球增殖需要的核苷酸切斷。

mycophenolate mofetil（MMF）是前驅藥，在體內水解成活性的 mycophenolic acid（MPA）。MPA 選擇性、非競爭性地抑制 IMPDH（inosine monophosphate dehydrogenase），這是 de novo purine 合成的關鍵酵素。

這裡有兩個常考的錯誤選項。第一，MMF 擋的是 purine 的從頭合成，不是 pyrimidine。第二，MPA 是活性代謝物，MMF 本身才是沒活性的前驅藥。

MMF 之所以能選擇性打淋巴球，是因為多數細胞可以靠 salvage pathway 回收現成的 purine，淋巴球卻高度依賴從頭合成。它的代謝主要走 glucuronidation（UGT），不是 CYP3A。副作用以腸胃道症狀與骨髓抑制為主，嗜中性白血球低下是重要的一項。

azathioprine 在體內被轉換成 6-mercaptopurine，干擾 purine 的合成、抑制 DNA 與 RNA 複製，讓淋巴球長不起來。它是免疫抑制劑，不是免疫增強劑。

抗體型的免疫抑制劑則直接把 T 細胞的關鍵分子綁住。

basiliximab 與 daclizumab 是抗 CD25 的單株抗體。CD25 是 IL-2 受體的高親和力 α 鏈，只出現在活化態的 T 淋巴球表面。抗體把 CD25 綁住，IL-2 就接不上受體，T 細胞的活化與增殖被擋下。臨床用於腎臟移植的誘導治療、預防急性排斥。

muromonab（OKT3）打的是 CD3，把循環中的 T 細胞整批清掉，用於急性排斥的治療。類固醇（methylprednisolone）則是廣效抗發炎，不屬於上述任何一個機轉。

考題常把這幾個抗體的靶點混在一起問，記住三組配對就夠：basiliximab／daclizumab 對 CD25、muromonab 對 CD3、alemtuzumab 對 CD52。至於 canakinumab（IL-1β）、dupilumab（IL-4Rα）、omalizumab（IgE）都是過敏與發炎疾病的藥，跟移植排斥無關。

免疫調節劑：干擾素、介白素與 S1P 調節劑

免疫抑制是把免疫關小，免疫調節則是把免疫往需要的方向推。

干擾素（interferon）是一群細胞激素，共同特性是抗病毒、抗腫瘤、抑制細胞增殖。三型的臨床分工要背清楚。

IFN-α 用於慢性 B 型與 C 型肝炎，以及某些腫瘤（毛細胞白血病、Kaposi 肉瘤、惡性黑色素瘤）。IFN-β 用於多發性硬化症，減少復發頻率。IFN-γ 用於慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease, CGD），增強吞噬細胞的殺菌力。

考題最愛的錯誤選項是「IFN-β 治慢性肉芽腫病」。CGD 是 IFN-γ 的適應症。

介白素類的重組藥物則直接補上缺的訊號。oprelvekin 是重組 IL-11，刺激巨核細胞增殖與成熟，把周邊血小板拉起來，用於化療引起的血小板低下。IL-11 是多效性細胞激素，也能刺激其他淋巴與骨髓細胞增殖。

oprelvekin 的常見副作用是疲倦、頭痛、水腫、心房心律不整。它不會減少周邊嗜中性白血球，這是考題常出的錯誤敘述。

aldesleukin 是重組 IL-2，反過來用來活化 T 細胞與 NK 細胞、治療轉移性腎細胞癌與黑色素瘤，代價是血管滲漏症候群。

fingolimod 走的是另一種調節方式。它磷酸化後結合淋巴球表面的 sphingosine-1-phosphate（S1P）受體，讓受體被內化、降解。S1P 訊號本來是淋巴球離開淋巴結的通行證，訊號沒了，淋巴球就被扣在淋巴結裡出不去。

進不了循環，也就進不了中樞神經，對髓鞘的攻擊減少，所以用於多發性硬化症。它是把淋巴球留在淋巴結，不是把淋巴球放出來。

fingolimod 的招牌毒性是首劑的心搏過緩與房室傳導阻滯，第一次給藥要監測心電圖六小時。siponimod 是同類藥。多發性硬化症的另一個口服藥 teriflunomide 則抑制 dihydroorotate dehydrogenase、擋 pyrimidine 合成，機轉不同。

草本製劑也會被拿來當免疫調節的考點。Echinacea（紫錐花）能提高 T 細胞活性，用於上呼吸道感染。同組的干擾項各有各的用途：St. John's wort 治輕中度憂鬱，並強力誘導 CYP3A4 而產生大量交互作用；Ginkgo 改善周邊循環與認知功能。

化療進階：前驅藥活化、抗藥性與處方縮寫

有些化療藥打進去的時候是沒有活性的，要經過代謝才會變成毒藥。

cyclophosphamide 與 ifosfamide 都是氮芥類前驅藥，必須經肝臟 CYP450 氧化，產生 phosphoramide mustard 這類活性代謝物，才有 DNA 烷化作用。副產物 acrolein 則是出血性膀胱炎的元凶，用 mesna 中和。

procarbazine 與 dacarbazine 也是要代謝活化的烷化劑。procarbazine 另外會抑制單胺氧化酶（MAO），併用 tyramine 含量高的食物或擬交感神經藥會有高血壓危象。

抗藥性是另一個穩定的考點，機制有三條主線。

第一條是把藥解毒掉：glutathione S-transferase 活性上升，加速烷化劑（如 busulfan、cyclophosphamide）與 glutathione 結合而失效。

第二條是把藥趕出去：MDR1 基因表現上升，做出 P-glycoprotein 這個外排幫浦，把 anthracycline、vinca alkaloid、taxane 打出細胞。

第三條是把靶點變多或變形：DHFR 基因增幅，酵素多到 methotrexate 擋不完；靶酵素突變也會讓藥物結合不上。

鉑類藥物的交叉抗藥性要分開看。cisplatin 與 carboplatin 結構相近，抗藥機制相似。oxaliplatin 帶的是 DACH 配基，形成的 DNA 加合物不被錯配修復（MMR）系統辨識，抗藥機制不同，所以對 cisplatin 或 carboplatin 抗藥的腫瘤仍可能有效。它是 FOLFOX（folinic acid＋5-FU＋oxaliplatin）的成分，用於轉移性大腸直腸癌，劑量限制毒性是周邊神經病變，遇冷會加劇。

抗代謝物有幾個常考的細節。methotrexate 不能和 NSAID 併用，因為 NSAID 減少 MTX 的腎小管排除，血中濃度累積、毒性上升；問題出在排除，不是吸收。pemetrexed 主打 thymidylate synthase，事先補葉酸與維生素 B12 可減輕骨髓抑制與黏膜炎。cytarabine 抑制 DNA polymerase α 與 β，只對血液惡性腫瘤有效，實質固態瘤沒有效果。

purine 類似物的機轉要拉回生化。de novo purine 合成的第一個限速步驟由 PRPP amidotransferase 催化，這個酵素直接受最終產物 AMP 與 GMP 的回饋抑制。6-MP 的活性代謝物模仿最終產物，抑制 PRPP amidotransferase，把整條合成路關掉，稱為假回饋抑制（pseudofeedback inhibition）。

6-MP 由 xanthine oxidase 代謝，allopurinol 抑制這個酵素，併用會讓 6-MP 濃度暴增、毒性上升，劑量要減 50–75%。6-thioguanine 主要走 TPMT 代謝，不受 allopurinol 影響，是併用時較安全的選擇。

烷化劑的適應症也常被混淆。busulfan 用於慢性骨髓性白血病（CML）與造血幹細胞移植前的 conditioning，招牌毒性是肺纖維化；乳癌用的烷化劑是 cyclophosphamide，不是 busulfan。

處方縮寫是送分題。CHOP 是淋巴瘤的經典組合：C＝cyclophosphamide、H＝doxorubicin（hydroxydaunorubicin）、O＝vincristine（Oncovin）、P＝prednisone。C 是 cyclophosphamide，不是 cisplatin。COP 就是 CHOP 拿掉 doxorubicin，裡面沒有 procarbazine。

抗腫瘤抗生素、細胞治療與雙特異性抗體

有一類抗癌藥的出身是微生物發酵產物，名字看起來像抗生素，臨床上卻只拿來治癌症。

bleomycin 是糖胜肽類抗生素。它和鐵離子與氧結合，產生自由基把 DNA 鏈剪斷。它是細胞週期專一的藥，主要卡在 G2 期。

bleomycin 的骨髓抑制很輕微，這在化療藥裡少見，所以常被放進聯合處方（如睪丸癌的 BEP、霍奇金淋巴瘤的 ABVD）。它的劑量限制毒性是肺纖維化，與累積劑量相關。

同一類還有 dactinomycin（嵌入 DNA、擋轉錄）與 mitomycin（烷化交聯，可能造成溶血性尿毒症候群）。至於 gentamicin、telithromycin、daptomycin 這些是真正的抗菌用抗生素，不抗癌。

細胞治療是另一條路線。嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）把病人自己的 T 細胞取出、用基因工程裝上一個能認癌細胞抗原的受體，再輸回體內。

tisagenlecleucel 與 axicabtagene ciloleucel 都是 anti-CD19 CAR-T。CD19 表現在 B 細胞系的腫瘤上，所以適應症是復發或難治的大 B 細胞淋巴瘤與 B 細胞急性淋巴性白血病。

CAR-T 的兩大毒性是細胞激素釋放症候群（發燒、低血壓、缺氧，用 tocilizumab 阻斷 IL-6）與神經毒性（ICANS）。

雙特異性抗體用另一種方式把 T 細胞拉到腫瘤旁邊：一隻手抓腫瘤抗原、另一隻手抓 T 細胞的 CD3，把兩者強行拉在一起。

blinatumomab 是 CD19×CD3，用於 B-ALL。catumaxomab 是 EpCAM×CD3，而且保留了 Fc 段，可以再招來巨噬細胞與 NK 細胞，形成三方作用。

單株抗體的靶點對照則是另一組必背。alemtuzumab 打 CD52，CD52 大量表現在淋巴球上，所以會造成嚴重而持久的淋巴球低下。ramucirumab 打 VEGFR-2，不是 EGFR；打 EGFR 的是 cetuximab 與 panitumumab。

bevacizumab 打的是 VEGF 這個配體。VEGF 是傷口癒合所需的訊號，所以 bevacizumab 會延遲傷口癒合、增加傷口裂開與出血的風險。手術前後要停藥，不能在術後立刻投藥。

化療的支持療法

化療的毒性大多可以事先預防，這些配對在考題裡出現的頻率不輸機轉。

化療引起的噁心嘔吐（CINV）來自化療藥破壞腸道嗜鉻細胞、釋出大量血清素，血清素刺激迷走神經與化學受器觸發區的 5-HT3 受體。

第一線止吐藥就是 5-HT3 拮抗劑 ondansetron，它把這條路擋住。高致吐性化療用三合一：ondansetron（5-HT3 拮抗）＋aprepitant（NK1 拮抗，主要防延遲性嘔吐）＋dexamethasone。levodopa、misoprostol、sucralfate 這些都不是止吐藥。

其他必背的支持療法配對：

腫瘤溶解症候群（TLS）發生在腫瘤負荷大、對化療反應快的病人（如高惡性度淋巴瘤、白血病）。大量癌細胞崩解，細胞內的鉀、磷、核酸傾巢而出，造成高血鉀、高血磷、低血鈣與高尿酸血症，可導致急性腎損傷與致命心律不整。預防靠積極水化加降尿酸藥。

參考文獻

1. Asnani A, Moslehi JJ, Adhikari BB, et al. Preclinical Models of Cancer Therapy-Associated Cardiovascular Toxicity: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation Research. 2021;129(1):e21-e34. DOI: 10.1161/RES.0000000000000473
2. Parmar A, Macluskey M, Mc Goldrick N, et al. Interventions for the Treatment of Oral Cavity and Oropharyngeal Cancer: Chemotherapy. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021;12:CD006386. DOI: 10.1002/14651858.CD006386.pub4
3. Shoulkamy MI, Mohammed TO, Ide H, Nakano T. DNA-Protein Cross-Links Emerge as Major Contributors to Chemotherapeutic Cytotoxicity at Physiological Equitoxic Doses. Scientific Reports. 2025;15(1):23330. DOI: 10.1038/s41598-025-06705-3
4. Reyes-Habito CM, Roh EK. Cutaneous Reactions to Chemotherapeutic Drugs and Targeted Therapies for Cancer: Part I. Conventional Chemotherapeutic Drugs. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;71(2):203.e1-203.e12. DOI: 10.1016/j.jaad.2014.04.014
5. Smith CEP, Prasad V. Targeted Cancer Therapies. American Family Physician. 2021;103(3):155-163.
6. FDA. FDA Orange Book（美國食品藥物管理局核准藥品目錄）。
7. Nagano T, Tachihara M, Nishimura Y. Molecular Mechanisms and Targeted Therapies Including Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Current Cancer Drug Targets. 2019;19(8):595-630. DOI: 10.2174/1568009619666181210114559
8. Ma Y, Pitt JM, Li Q, Yang H. The Renaissance of Anti-Neoplastic Immunity From Tumor Cell Demise. Immunological Reviews. 2017;280(1):194-206. DOI: 10.1111/imr.12586
9. Ebrahimi N, Fardi E, Ghaderi H, et al. Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer. Cellular and Molecular Life Sciences. 2023;80(4):104. DOI: 10.1007/s00018-023-04729-4
10. Lembo S, Raimondo A, Conti V, Venturini M. Photosensitivity and Cancer Immune-Targeted Therapies. Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine. 2020;36(3):172-178. DOI: 10.1111/phpp.12533
11. Petrazzuolo A, Maiuri MC, Zitvogel L, Kroemer G, Kepp O. Trial Watch: Combination of Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) and Immunotherapy. Oncoimmunology. 2022;11(1):2077898. DOI: 10.1080/2162402X.2022.2077898
12. Daly RJ, Scott AM, Klein O, Ernst M. Enhancing Therapeutic Anti-Cancer Responses by Combining Immune Checkpoint and Tyrosine Kinase Inhibition. Molecular Cancer. 2022;21(1):189. DOI: 10.1186/s12943-022-01656-z
13. Bergholz JS, Wang Q, Kabraji S, Zhao JJ. Integrating Immunotherapy and Targeted Therapy in Cancer Treatment: Mechanistic Insights and Clinical Implications. Clinical Cancer Research. 2020;26(21):5557-5566. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2300
14. Starzer AM, Wolff L, Popov P, et al. The More the Merrier? Evidence and Efficacy of Immune Checkpoint- and Tyrosine Kinase Inhibitor Combinations in Advanced Solid Cancers. Cancer Treatment Reviews. 2024;125:102718. DOI: 10.1016/j.ctrv.2024.102718