傳統化療分四大類（烷化劑、抗代謝物、微管抑制劑、拓樸異構酶抑制劑），標靶治療分四大類（單株抗體、小分子抑制劑、抗體藥物複合體、免疫檢查點抑制劑）。機轉對副作用、機轉對抗藥性，是這一章最穩定的得分邏輯。
高效考點與陷阱
- 烷化劑是細胞週期非專一性，抗代謝物是 S 期專一，微管抑制劑是 M 期專一。這三句話決定一大票考題。
- 烷化劑接上 guanine 的 N7 位置，把 DNA 交聯、斷鏈。
- cyclophosphamide 與 ifosfamide 會出血性膀胱炎，解法是 mesna。這是必考配對。
- cisplatin 的劑量限制毒性是腎毒性，還會耳毒性與周邊神經病變。cyclophosphamide 才是膀胱炎，別跟 cisplatin 記混。
- 肺纖維化想到三個藥：busulfan、carmustine、lomustine。
- nitrosoureas（carmustine、lomustine）親脂、能過血腦障壁，所以打腦瘤。
- methotrexate 擋 DHFR，解毒用 leucovorin（folinic acid）。這組是經典搭配。
- 5-FU 擋 thymidylate synthase；打 5-FU 可能冠狀動脈痙攣、引發急性冠心症，DPD 缺乏的人風險更高。
- 高劑量 cytarabine 的特徵毒性是小腦毒性。
- 6-MP 由 TPMT 與 XO 代謝，併用 allopurinol（擋 XO）會讓毒性暴增，要減量。
- vinca alkaloids 阻止微管「聚合」，taxanes 阻止微管「解聚」（把微管穩住）。方向剛好相反，最愛考。
- vincristine 的劑量限制毒性是周邊神經病變；vinblastine 的骨髓抑制比 vincristine 重。
- vinca alkaloids 是 vesicant，外滲會組織壞死。
- taxanes 會過敏反應，打之前要先給類固醇與抗組織胺。
- 拓樸異構酶 I 抑制劑（irinotecan、topotecan）造成單股斷裂；拓樸異構酶 II 抑制劑（etoposide、doxorubicin）造成雙股斷裂。I 對單、II 對雙。
- irinotecan 的腹瀉分兩種：早發是膽鹼性，晚發是分泌性，晚發用 loperamide。
- etoposide 會續發性 AML，機轉是 MLL 基因重排。
- anthracyclines（doxorubicin）的招牌毒性是心臟毒性（擴張型心肌病變），而且是劑量依賴的。
- trastuzumab（anti-HER2）也心臟毒性，但它是可逆的左心室功能障礙，跟 doxorubicin 的不可逆不同。
- bevacizumab（anti-VEGF）四大毒性：高血壓、蛋白尿、出血、血栓。
- anti-EGFR 藥物（cetuximab、TKI 的 erlotinib）會長痤瘡樣皮疹。
- RAS 突變會讓 anti-EGFR（cetuximab、panitumumab）失效，所以大腸直腸癌用這類藥前一定先驗 RAS。
- ponatinib 這個 BCR-ABL 抑制劑心血管風險特別高，心臟病發、中風或周邊血管事件的發生率達 20–30%。
- imatinib（BCR-ABL）常見水腫；dasatinib 會胸腔或心包積液、QT 延長。
- 免疫檢查點抑制劑的副作用叫免疫相關不良事件（irAE），本質是自體免疫，處理用高劑量類固醇。
- ipilimumab（anti-CTLA-4）最容易造成腸炎腹瀉；肺炎與心肌炎雖少見但可能致命。
- 有些藥「不看器官、只看標記」就能用：pembrolizumab 用在 MSI-high／dMMR 腫瘤、larotrectinib 用在帶 NTRK 融合的腫瘤，不管原發部位是哪裡。
- 三個常考的用藥前檢測：乳癌驗 HER2、大腸直腸癌用 anti-EGFR 前驗 RAS、用免疫檢查點抑制劑前看 PD-L1 表現與 MSI／dMMR 狀態。
記憶口訣
- 「非 S M M」— 四類化療的細胞週期定位：烷化劑非專一、抗代謝物 S 期、微管抑制劑 M 期。
- 「N7 交聯，烷化劑」— 烷化劑攻擊 guanine 的 N7、把 DNA 交聯。
- 「膀胱燒起來，mesna 來滅火」— cyclophosphamide／ifosfamide 的出血性膀胱炎，解藥 mesna。
- 「白金傷腎又傷耳」— cisplatin 的腎毒性（劑量限制）加耳毒性。
- 「白蘇肺纖維」— busulfan、carmustine、lomustine 三個藥造成肺纖維化。
- 「MTX 過量，白因來救」— methotrexate 用 leucovorin（folinic acid）解毒。
- 「花不聚，紫杉不散」— vinca alkaloids 阻止聚合，taxanes 阻止解聚，方向相反。
- 「一單二雙」— 拓樸 I 抑制劑造成單股斷裂，拓樸 II 抑制劑造成雙股斷裂。
- 「V 打神經，紅心衰」— vincristine 傷周邊神經，anthracyclines（紅色的 doxorubicin）傷心臟。
- 「Herceptin 可逆，小紅莓不可逆」— trastuzumab 的心臟毒性可逆，doxorubicin 的不可逆。
- 「高蛋白出血栓」— bevacizumab 四毒：高血壓、蛋白尿、出血、血栓。
- 「EGFR 一擋就長痘」— anti-EGFR（cetuximab、erlotinib）造成痤瘡樣皮疹。
- 「RAS 一變，EGFR 白搭」— RAS 突變讓 anti-EGFR 抗藥、無效。
- 「檢查點鬆煞車，類固醇救場」— 免疫檢查點抑制劑放開 T 細胞煞車，副作用是自體免疫、用類固醇壓。
- 「不看器官看標記」— MSI-high 用 pembrolizumab、NTRK 融合用 larotrectinib，跨器官都能用。
化療藥的名字很多，但邏輯只有一條主線：找出癌細胞跟正常細胞的差異，然後攻擊那個差異。
癌細胞分裂快，所以傳統化療專打「正在分裂、正在複製 DNA」的細胞。這也解釋了為什麼化療的副作用集中在同樣分裂很快的正常組織：骨髓、腸胃黏膜、毛囊。
標靶治療走的是另一條路：找出癌細胞特有的分子（某個受體、某個訊號、某個免疫煞車），只打那一個點。
傳統化療的四大類機轉
烷化劑
烷化劑會把一個烷基（alkyl group）接到 DNA 的鹼基上，最常接的位置是 guanine 的 N7。
接上去之後，DNA 兩條股被交聯（cross-linking）綁在一起，也可能直接斷鏈。DNA 動不了，細胞就死。
因為它攻擊的是 DNA 本身，不管細胞在週期的哪一階段都有效，所以是細胞週期非專一性。白金類藥物（cisplatin）除了形成 DNA 鍵結物，還會造成兩股之間的交聯（interstrand cross-links）。
烷化劑底下分好幾家：氮芥類（cyclophosphamide、ifosfamide、mechlorethamine、melphalan、chlorambucil）、亞硝基脲類（carmustine 即 BCNU、lomustine 即 CCNU，兩者親脂、能過血腦障壁打腦瘤）、白金類（cisplatin、carboplatin、oxaliplatin）、烷基磺酸鹽（busulfan）、三氮烯類（dacarbazine、temozolomide）、乙烯亞胺類（thiotepa）。
抗代謝物
抗代謝物長得很像細胞做 DNA、RNA 需要的原料（代謝物），癌細胞把它們當真的原料拿去用，結果卡住合成。
因為 DNA 複製發生在 S 期，抗代謝物是 S 期專一（細胞週期專一性）。
folate 拮抗劑 methotrexate 擋住 dihydrofolate reductase（DHFR），purine 與 pyrimidine 的合成被切斷。
pyrimidine 類似物有三個：5-fluorouracil（5-FU）擋 thymidylate synthase、cytarabine（ara-C）擋 DNA polymerase、gemcitabine 擋 ribonucleotide reductase。
purine 類似物有 6-mercaptopurine（6-MP）與 6-thioguanine，擋 purine 合成。
微管抑制劑
細胞要分裂，得先組出紡錘絲（mitotic spindle）把染色體拉開。紡錘絲的材料是微管。微管抑制劑破壞紡錘絲，細胞卡在中期（metaphase）過不去，走向凋亡。
紡錘絲的動作發生在 M 期，所以微管抑制劑是 M 期專一。
兩家的方向剛好相反。vinca alkaloids（vincristine、vinblastine、vinorelbine）阻止微管「聚合」，微管長不出來。taxanes（paclitaxel、docetaxel）阻止微管「解聚」，把微管過度穩定住、拆不掉。
長不出來跟拆不掉，結果都是紡錘絲不能正常運作。
拓樸異構酶抑制劑
DNA 複製時兩股要解開，會產生扭力。拓樸異構酶（topoisomerase）負責暫時把 DNA 剪開、放掉扭力、再接回去。
拓樸異構酶抑制劑的招數是：讓「DNA 被剪開、酵素還抓著」的中間狀態卡住，不讓它接回去，DNA 就一直斷著。
拓樸異構酶 I 抑制劑（camptothecins 類的 irinotecan、topotecan）造成單股斷裂。拓樸異構酶 II 抑制劑（etoposide、teniposide、doxorubicin）造成雙股斷裂。
在接近人體實際用量的劑量下，這類藥造成的傷害以雙股斷裂（DSB）與 DNA–蛋白質交聯（DPC）為主，這也是它們毒殺癌細胞的關鍵。
傳統化療的副作用
四類藥有一個共同副作用：骨髓抑制。骨髓是分裂最快的正常組織，化療打分裂快的細胞，骨髓首當其衝。對多數藥來說，骨髓抑制就是劑量限制毒性。
除了共通的骨髓抑制，每個藥還有自己的招牌毒性，這些配對是考試主力。
烷化劑：出血性膀胱炎（cyclophosphamide、ifosfamide，用 mesna 預防）、心臟毒性（高劑量 cyclophosphamide 可致心衰竭）、肺纖維化（busulfan、carmustine、lomustine）、腎毒性（cisplatin，劑量限制，並有耳毒性、周邊神經病變）、續發性惡性腫瘤（尤其 AML／MDS，來自 DNA 傷害）、不孕與性腺功能障礙、SIADH（cyclophosphamide）。
抗代謝物：黏膜炎與腸胃毒性（methotrexate、5-FU 的腹瀉、口腔炎）、肝毒性（methotrexate、6-MP）、小腦毒性（高劑量 cytarabine）、手足症候群（capecitabine、5-FU）。
methotrexate 另有腎毒性（結晶性腎病變）與肺纖維化，解毒用 leucovorin（folinic acid）。5-FU 可能造成冠狀動脈痙攣、甚至急性冠心症，DPD 缺乏的人風險更高。6-MP 由 TPMT 與 XO 代謝，併用擋 XO 的 allopurinol 會讓毒性上升。
微管抑制劑分兩家。vinca alkaloids 的重點是周邊神經病變（尤其 vincristine，是劑量限制毒性）、骨髓抑制（vinblastine 比 vincristine 重）、SIADH、便祕與麻痺性腸阻塞，還有 vesicant 特性（外滲會組織壞死）。
taxanes 的重點是骨髓抑制（嗜中性白血球低下）、周邊神經病變、過敏反應（要先給類固醇與抗組織胺）、掉髮、體液滯留與水腫（docetaxel）、心搏過緩。
拓樸異構酶抑制劑也分兩家。I 抑制劑以 irinotecan 的腹瀉最有名，分早發（膽鹼性）與晚發（分泌性），晚發用 loperamide；還有骨髓抑制、噁心嘔吐、掉髮。II 抑制劑以骨髓抑制為劑量限制毒性，etoposide 會續發性 AML（MLL 基因重排），anthracyclines（doxorubicin）會劑量依賴的心臟毒性（擴張型心肌病變）。
anthracyclines 的心臟毒性有幾條同時作用的路徑：DNA 傷害、產生活性氧、干擾鐵代謝，還會抑制心肌裡的 topoisomerase II-beta。病理切片可看到肌纖維流失、粒線體腫脹、細胞質空泡化。
標靶治療的四大類
標靶治療依作用方式分成四類：單株抗體、小分子抑制劑、抗體藥物複合體、免疫檢查點抑制劑。
單株抗體
單株抗體是一支支「認得癌細胞特定抗原或生長因子受體」的抗體，從細胞外面下手。它殺癌的方式包括：把受體堵住不讓它傳訊、讓受體被吞進細胞後降解、或引來免疫細胞攻擊。
anti-HER2 的 trastuzumab 用在 HER2 陽性的乳癌（占乳癌的 15–25%）與胃癌，它接上 HER2 後讓這個生長刺激受體被吞進去、數量下降。pertuzumab 也是 anti-HER2，但它擋的是 HER2 受體形成雙體（dimerization），常跟 trastuzumab 併用。
anti-EGFR 的 cetuximab 與 panitumumab 用在沒有 RAS 突變的轉移性大腸直腸癌，因為 RAS 突變會讓它們失效。anti-VEGF 的 bevacizumab 擋血管新生。anti-CD20 的 rituximab 把 B 細胞清掉。
小分子抑制劑
小分子抑制劑多半是口服藥，鑽進細胞裡面堵住蛋白激酶。
最大的一群是酪胺酸激酶抑制劑（TKI）。它跟單株抗體的差別在於：單株抗體從細胞外堵受體，TKI 從細胞內堵訊號。有的打受體型激酶（EGFR、VEGFR、HER2），有的打非受體型激酶（BCR-ABL）。BCR-ABL 抑制劑（imatinib、dasatinib、nilotinib、ponatinib）打慢性骨髓性白血病，EGFR 抑制劑（erlotinib、gefitinib、osimertinib）打非小細胞肺癌。
除了 TKI，小分子抑制劑還有幾個常考類別。BRAF 抑制劑（dabrafenib、vemurafenib）針對帶 BRAF V600E 突變的黑色素瘤與肺癌。PARP 抑制劑（olaparib）用在帶 BRCA1／2 突變的腫瘤，靠「合成致死」把癌細胞逼死：癌細胞本來就修不好雙股斷裂，再擋掉單股修復的 PARP，DNA 傷害累積到細胞死亡。多重激酶抑制劑（sunitinib、sorafenib、cabozantinib、lenvatinib、axitinib）同時打好幾條路徑（含 VEGFR），用在腎細胞癌等癌症。
抗體藥物複合體
抗體藥物複合體（ADC）把「認得癌細胞的抗體」跟「化療毒藥」串在一起，抗體負責帶路、毒藥負責殺。
代表藥是 ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla）：用 anti-HER2 抗體把化療分子 emtansine 送進 HER2 陽性的癌細胞，藥被吞進去後釋放出來、誘發凋亡。等於把化療精準投遞到癌細胞裡，減少打到正常細胞。
免疫檢查點抑制劑
正常情況下，T 細胞身上有一些「煞車」（免疫檢查點），避免它攻擊自己人。癌細胞很會利用這套煞車：癌細胞的 PD-L1 去踩 T 細胞的 PD-1 煞車，T 細胞就被關機、不去殺癌。
免疫檢查點抑制劑把這個煞車鬆開，T 細胞重新認出癌細胞、把它殺掉。
anti-PD-1（pembrolizumab、nivolumab）擋 T 細胞上的 PD-1。anti-PD-L1（atezolizumab、durvalumab、avelumab）擋癌細胞上的 PD-L1。anti-CTLA-4（ipilimumab）擋另一個煞車 CTLA-4。
這類藥已核准用在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、泌尿上皮癌，以及 MSI-high／dMMR 的腫瘤。
標靶治療的副作用
單株抗體與 TKI 有幾個共通毒性：心血管毒性（高血壓、動脈血栓事件）、皮膚反應（皮疹、手足症候群）。此外每個藥還有自己的特色。
trastuzumab 造成可逆的左心室功能障礙，跟 doxorubicin 的不可逆不同。bevacizumab 有高血壓、蛋白尿、出血、血栓四大毒性。anti-EGFR 藥物長痤瘡樣皮疹。
rituximab 要小心腫瘤溶解症候群與 B 型肝炎再活化。imatinib 常見水腫，dasatinib 會胸腔或心包積液、QT 延長。
ponatinib 的心血管風險特別突出，心臟病發、中風或周邊血管事件可達 20–30%。
免疫檢查點抑制劑的毒性是另一類，叫免疫相關不良事件（irAE），本質是煞車鬆過頭、免疫系統開始打自己人，可以影響全身各器官。
常見而較輕的有甲狀腺低下、皮疹、疲倦。嚴重的包括腸炎、肺炎、肝炎、腦垂體炎，這些可能致命，要立刻用高劑量類固醇壓制。ipilimumab（anti-CTLA-4）特別容易造成腸炎腹瀉。
合併治療策略
把標靶治療跟免疫治療合起來打，有加成效果，已有多個核准的組合。
TKI 加免疫檢查點抑制劑：pembrolizumab＋axitinib、avelumab＋axitinib、nivolumab＋cabozantinib 用在腎細胞癌；pembrolizumab＋lenvatinib 用在子宮內膜癌與腎細胞癌。
兩種免疫檢查點抑制劑一起打（雙 ICI）：nivolumab＋ipilimumab 用在黑色素瘤、腎細胞癌，以及 MSI-high 的大腸直腸癌。
道理在於 TKI 不只擋生長訊號，還能幫免疫系統一把：壓下癌細胞自己的免疫逃脫、讓癌細胞更容易被免疫系統認出來、並調整免疫效應細胞的活性。
用藥前的檢測與抗藥性
標靶藥貴、又只對特定分子有效，所以「先檢測、再用藥」是這一章的核心觀念。
三個必記的檢測：所有乳癌病人都要驗 HER2；大腸直腸癌用 anti-EGFR 前要驗 RAS；用免疫檢查點抑制劑前要看 PD-L1 表現與 MSI／dMMR 狀態。
抗藥性有兩種常考型態。一種是本來就抗藥：RAS 突變的大腸直腸癌對 anti-EGFR 沒反應，所以驗到 RAS 突變就不用這類藥。另一種是後天產生的抗藥性：TKI 用久了癌細胞常會演化出新的突變、讓藥失效。
有些藥的核准方式跳脫「器官」的框架，改看生物標記，叫 tumor-agnostic：pembrolizumab 核准用在 MSI-high／dMMR 的腫瘤、larotrectinib 用在帶 NTRK 融合的腫瘤，不管原發部位在哪。這也是為什麼分子檢測愈來愈重要。
要留意的還有一項：標靶藥價格極高，對病人是不小的經濟負擔，這在考題裡會以「financial toxicity（財務毒性）」的名義出現。
機轉與副作用對照
| 類別 | 代表藥 | 核心機轉 | 招牌毒性 |
|---|---|---|---|
| 烷化劑 | cyclophosphamide、cisplatin、busulfan | DNA 交聯（guanine N7），細胞週期非專一 | 出血性膀胱炎（mesna 解）、cisplatin 腎毒性、肺纖維化 |
| 抗代謝物 | methotrexate、5-FU、cytarabine | 假冒代謝物卡 DNA 合成，S 期專一 | MTX 腎與肝毒性（leucovorin 解）、高劑量 cytarabine 小腦毒性 |
| 微管抑制劑 | vincristine、paclitaxel | vinca 阻聚合、taxane 阻解聚，M 期專一 | vincristine 周邊神經病變、taxane 過敏 |
| 拓樸異構酶抑制劑 | irinotecan、etoposide、doxorubicin | 卡住 DNA 剪切複合體 | irinotecan 腹瀉、etoposide 續發 AML、doxorubicin 心臟毒性 |
| 單株抗體 | trastuzumab、rituximab、bevacizumab | 認抗原、堵受體、清 B 細胞 | trastuzumab 可逆心臟毒性、bevacizumab 高血壓蛋白尿 |
| 小分子抑制劑 | imatinib、erlotinib、olaparib | 從細胞內堵激酶或修復酵素 | dasatinib 積液與 QT 延長、ponatinib 心血管事件 |
| 抗體藥物複合體 | ado-trastuzumab emtansine | 抗體帶路、把化療毒藥送進癌細胞 | 併帶所載化療藥的毒性 |
| 免疫檢查點抑制劑 | pembrolizumab、ipilimumab | 鬆開 T 細胞免疫煞車 | 免疫相關不良事件（腸炎、肺炎、內分泌病變） |