藥物疹與 SJS/TEN（Drug Eruptions & Stevens-Johnson Syndrome / Toxic Epidermal Necrolysis）：從輕微紅疹到致命脫皮

藥物疹是皮膚對藥物的不良反應，範圍很廣，從最常見的輕微紅疹，到會致命的史蒂芬強森症候群（SJS）與毒性表皮壞死溶解症（TEN）。這篇以 SJS/TEN 為主軸，把整個藥物疹的譜系、致病藥、以及台灣國考最愛考的 HLA 篩檢整理清楚。

高效考點與陷阱

SJS 和 TEN 是同一個病的兩端，都是藥物引起、T 細胞介導的嚴重遲發型過敏反應，特徵是表皮大片壞死、剝離。兩者用**表皮剝離的體表面積（BSA）**來分：小於 10% 是 SJS，大於 30% 是 TEN，中間 10 到 30% 是重疊型。

這個分界是必背數字。

台灣考題最愛考 HLA 藥物基因關聯，因為台灣是最早推用藥前篩檢的地方。HLA-B*15:02 陽性的人用 carbamazepine 容易引發 SJS/TEN，這個基因在漢人與亞洲族群盛行率高；HLA-B*58:01 陽性的人用 allopurinol 風險高；HLA-B*57:01 則和 abacavir 相關。

臨床上會在開這些藥前先驗對應的 HLA，陽性就避開。

致病藥要背熟：抗生素以磺胺類（尤其 trimethoprim-sulfamethoxazole）在抗生素中風險最高，還有頭孢菌素、青黴素、氟喹諾酮；芳香族抗癲癇藥（carbamazepine、phenytoin、phenobarbital、lamotrigine）同一類之間會交叉反應；allopurinol（腎功能不全時風險更高）；oxicam 類 NSAID（piroxicam、meloxicam）；抗反轉錄病毒藥 nevirapine。發作時間通常是開始用藥後 1 到 3 週，若是曾經致敏過的再次接觸，1 到 2 天就會發作。

臨床上有幾個必考點：黏膜侵犯超過 90%（眼、口、生殖器），Nikolsky sign 陽性（側向加壓皮膚剝離），病灶從軀幹和臉開始、是疼痛的紫紅斑帶暗色中心。要和多形性紅斑（erythema multiforme, EM）分清楚：EM 是隆起、界線分明的三環真靶心，好發肢端，主要由感染（HSV 最常見）引起、年輕人多；SJS/TEN 是扁平、界線模糊的不典型靶心，從軀幹起，三分之二以上由藥物引起、年紀較大。

病理上 SJS/TEN 是全層表皮壞死，這一點可以和金黃色葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群（SSSS，裂在表皮淺層角質下）區分。

嚴重度用 SCORTEN 評分（7 項，入院和第 3 天評估）預測死亡率。SJS 死亡率約 1 到 5%，TEN 約 25 到 35%。

另外三種嚴重皮膚藥物不良反應（SCAR）也常一起考：DRESS（潛伏最久 2 到 8 週、嗜酸性球增多、器官侵犯以肝炎最常見）、AGEP（快速出現的無菌小膿疱）、以及紅皮症。

• AGEP 的常見致病藥是 aminopenicillin、macrolide 與 quinolone；膿疱好發軀幹與對磨（intertriginous）部位如腋下、腹股溝、頸側。全身侵犯以肝、腎為主，不以關節炎表現。
• tetracycline 與 minocycline 造成的藥物性色素沉著，會出現在皮膚、舊疤痕、曬到的部位（sun-exposed areas）以及黏膜。「只沉著在黏膜、不會發生在曬到的部位」是錯的。
• 藥物誘發的亞急性皮膚紅斑性狼瘡（SCLE）潛伏期長，通常數週到數月，不是一週內。常見藥有 hydrochlorothiazide、terbinafine、質子幫浦抑制劑（PPI）、鈣離子通道阻斷劑。
• sorafenib 等多激酶抑制劑（multikinase／signal transduction inhibitor）會引發手足皮膚反應（hand-foot skin reaction, HFSR）與落髮（alopecia）。
• HFSR 和傳統化療（5-FU、capecitabine）的手足症候群（PPE）不同：HFSR 是掌蹠受壓處局部的角化過度性痛性病灶，PPE 是整個手掌腳掌瀰漫性紅腫脫皮。
• EGFR 抑制劑（cetuximab、erlotinib、gefitinib）造成痤瘡樣疹（acneiform eruption），特徵是沒有粉刺、長在臉與上胸背，另有甲溝炎與皮膚乾癢。

記憶口訣

• BSA 分界記「十以下 SJS，三十以上 TEN」——表皮剝離 <10% 是 SJS、>30% 是 TEN，中間 10–30% 是重疊型。

• 台灣 HLA 篩檢記「1502 配 carbamazepine，5801 配 allopurinol」——這兩個 HLA 型別用藥前要先驗，陽性就避開。

• SJS/TEN 對比 EM 記「藥物軀幹扁靶心，感染肢端真靶心」——SJS/TEN 是藥物引起、從軀幹起、扁平不典型靶心；多形性紅斑是感染（HSV）引起、肢端、隆起的三環真靶心。

• DRESS 記「潛伏久、嗜酸高、肝先壞」——潛伏 2–8 週最長、嗜酸性球增多、器官侵犯以肝炎最常見。

• 機轉記「granulysin 是燒掉表皮的主兇」——藥物特異的毒殺 T 細胞釋放的媒介中，granulysin 最重要。

• AGEP 記「大環＋喹諾酮，膿疱躲在皺褶裡」——macrolide 與 quinolone，好發軀幹與對磨部位。

• 色素沉著記「四環素沉著曬到的地方也算」——皮膚、疤痕、曬到的部位、黏膜都會，不是只有黏膜。

• 藥物性 SCLE 記「SCLE 慢慢來，週到月不是一週」——潛伏期數週到數月。

• 標靶皮膚毒性記「多激酶打手腳（HFSR）＋掉髮，EGFR 長痘痘」——sorafenib 類 vs EGFR 抑制劑。

皮膚的藥物不良反應（cutaneous adverse drug reactions）影響多達 10% 的住院病人，以及 1 到 3% 服用多種藥物的門診病人。絕大多數是輕微的，但約 2 到 6.7% 可能危及生命。

理解「大多數是良性紅疹，少數是會死人的 SCAR」這條光譜，就能抓到藥物疹的解題重點。

病因與病生理機轉

SJS/TEN 的核心機轉是藥物特異的、T 細胞介導的角質細胞毒殺。受 HLA class I 限制的細胞毒性 T 細胞帶著特定的 T 細胞受體（TCR）與角質細胞形成免疫突觸，釋放一連串毒殺媒介，其中以 granulysin 最重要，還有 perforin、granzyme B 和 Fas ligand，再加上 IL-15、IFN-γ、TNF-α 等發炎細胞激素，造成表皮細胞大量凋亡與壞死。

遺傳背景透過 HLA 關聯決定了誰容易發病，這也是台灣用藥前基因篩檢的依據：HLA-B*15:02 對應 carbamazepine（亞洲族群）、HLA-B*58:01 對應 allopurinol。不同的藥物疹走不同的免疫路徑，例如最常見的斑丘疹型是第四型 b（type IVb）遲發型過敏，由 CD4+ T 細胞與嗜酸性球主導。

臨床表現

SJS/TEN 在皮膚病灶出現前 1 到 3 天，常有類流感的前驅症狀：發燒、倦怠、肌肉痠痛和上呼吸道症狀。接著皮膚出現疼痛的紅斑或紫斑，中心呈暗色，形狀大小不規則，一開始在軀幹和臉，然後快速進展到起水疱與表皮剝離，Nikolsky sign 陽性。

可能出現靶狀病灶，但屬於扁平、界線不清的不典型靶心。

黏膜侵犯出現在超過 90% 的病人，是這個病的重要特徵：眼睛有結膜炎、糜爛、假膜；口腔有疼痛的糜爛、嘴唇出血性結痂；生殖器有糜爛、尿道炎；呼吸道與腸胃道黏膜也可能受累。

藥物疹的譜系：從輕到重

多數藥物疹是輕型，最常見的是斑丘疹型（exanthematous／maculopapular）藥物疹，佔了九成以上。它是對稱、廣泛的紅色斑丘疹，從軀幹開始向四肢擴散，會癢，通常在開始用藥後 7 到 14 天出現（再次接觸 1 到 3 天）。

常見致病藥有青黴素、頭孢菌素、磺胺類、allopurinol、抗癲癇藥。處理以抗組織胺止癢、局部類固醇為主，嚴重時用全身性類固醇；如果藥物必要且沒有全身症狀，有時可以在監測下「治療性續用」（treat through）。

固定藥物疹（fixed drug eruption）的特徵是每次接觸同一個藥就在同一個部位復發，長成圓形、界線分明的紅色或紫色斑塊，中心可能暗色或起水疱，好發嘴唇、舌頭、臉和生殖器，退了會留下發炎後色素沉著。常見藥有磺胺類、NSAID、四環素、vancomycin；病理是基底細胞退化、色素失禁與真皮內噬黑素細胞。

接下來是幾種嚴重皮膚藥物不良反應（SCAR）。除了前面講的 SJS/TEN，還有 DRESS：瀰漫性的麻疹樣紅疹（可融合、水腫或帶紫斑）、臉部水腫、發燒、淋巴結腫大，實驗室看到明顯的嗜酸性球增多（常大於 1,500/μL），以及器官侵犯（以肝炎最常見，還有腎炎、肺炎、心肌炎）。

DRESS 的潛伏期特別長，在用藥後 2 到 8 週才發作，常伴隨 HHV-6、HHV-7、EBV、CMV 的再活化，常見致病藥是芳香族抗癲癇藥、allopurinol、磺胺類、minocycline、dapsone，死亡率約 5 到 10%，治療靠停藥加全身性類固醇（prednisone 0.5 到 1 mg/kg/天，慢慢減量數週到數月）。

AGEP（急性泛發性發疹性膿疱病）是快速出現、數量很多的無菌小膿疱，長在紅斑基底上、非毛囊性，好發皺褶處和臉，伴隨發燒與嗜中性球增多，發作很快（通常用藥後幾天內）。停藥後多半會自行消退，以支持性療法和局部類固醇處理。

診斷與嚴重度評估

SJS/TEN 是臨床診斷：看到特徵性的表皮剝離病灶、黏膜侵犯，加上和用藥時間的關聯，並排除其他原因（如 SSSS、自體免疫水疱病）。病理可以確認：全層表皮壞死、表皮下水疱形成、真皮發炎極少、可見壞死的角質細胞。

實驗室數據反映器官侵犯與病情：轉胺酶與肌酸酐上升、淋巴球減少、貧血；嗜酸性球可能升高，但不是 SJS/TEN 的典型表現（嗜酸性球明顯升高反而要想到 DRESS）。

嚴重度用 SCORTEN 評分預測死亡率，在入院和第 3 天各評一次，7 項參數包括：年齡大於 40 歲、有惡性腫瘤、心跳大於 120、初始表皮剝離大於 10%、血中尿素氮偏高、血糖偏高、血中碳酸氫根小於 20 mmol/L。分數越高死亡率越高。

鑑別診斷

治療與處置

最關鍵、也最優先的一步是立刻停掉所有可能的致病藥。接著把病人轉到燒燙傷中心或加護病房，並照會皮膚科。

支持性照護比照燒傷病人處理：補液與電解質、維持體溫（避免失溫）、營養支持、止痛。

皮膚照護用非沾黏敷料、維持濕潤傷口環境、預防續發感染，初期不要清創完整的水疱。眼睛照護很重要，能避免失明：每天由眼科檢查、頻繁點人工淚液、分離沾黏，嚴重時做羊膜移植。

黏膜照護包括口腔的溫和清潔與局部麻醉、生殖器預防沾黏與狹窄。感染方面用無菌技術與監測性培養，抗生素只用在確認的感染、不做預防性使用。

免疫調節治療仍有爭議、沒有定論：cyclosporine（3 到 5 mg/kg/天）越來越多證據支持能降低死亡率；全身性類固醇廣泛使用但療效不確定，有些資料顯示會拖長病程卻不改善死亡率；IVIG（總劑量 2 到 3 g/kg）證據互相矛盾，統合分析未見死亡率好處；anti-TNF 藥物（etanercept、infliximab）有新興的證據支持；血漿置換術資料有限。

急性期的併發症以敗血症為最主要死因，還有體液電解質失衡、急性呼吸窘迫、腸胃道出血、腎衰竭與肝功能異常。長期後遺症以眼睛最常見（乾眼、瞼球沾黏、角膜疤痕、失明），還有皮膚色素改變與疤痕、指甲失養、黏膜狹窄，以及創傷後壓力、焦慮、憂鬱等心理影響。

其他藥物皮膚反應：AGEP 細節、色素沉著、藥物性 SCLE 與標靶治療毒性

除了 SJS/TEN、DRESS 與斑丘疹型藥物疹，還有幾類藥物皮膚反應各有固定的考法：致病藥、好發部位、潛伏期，三選一挑錯。

AGEP 的致病藥與分布

AGEP 的膿疱是無菌、非毛囊性的小膿疱，長在水腫性紅斑上。分布有偏好：從軀幹與對磨（intertriginous）部位開始——腋下、腹股溝、頸側、乳房下——再向外擴散。

常見致病藥以抗生素為主：aminopenicillin、macrolide、quinolone，另有 hydroxychloroquine、diltiazem、terbinafine。潛伏期很短，多在用藥後 1 到 5 天內發作，比 DRESS（2 到 8 週）與 SJS/TEN（1 到 3 週）都快。

實驗室看到嗜中性球明顯增多，常伴發燒。約兩成病人有全身侵犯，以肝功能異常與急性腎損傷為主。它不以關節炎表現，這是選項常拿來作文章的地方。

停藥後 1 到 2 週膿疱乾掉、皮膚大片脫屑而癒，預後好。

藥物性色素沉著

多種藥物會造成皮膚或黏膜的色素沉著，機轉包括藥物或其代謝物直接沉積、刺激黑色素生成、以及與鐵或黑色素形成複合物。

四環素類是最常考的一群。tetracycline 與 minocycline 的沉著可以出現在皮膚、舊疤痕與發炎過的部位、曬到的部位（sun-exposed areas），以及口腔黏膜、牙齒與鞏膜。因此「只沉著在黏膜、不會發生在曬到的部位」是錯的敘述。

minocycline 的色素沉著習慣分三型：第一型是藍黑色，沉在疤痕或發炎過的皮膚；第二型是藍灰色，好發小腿與前臂的正常皮膚；第三型是瀰漫的灰棕色，好發曬得到太陽的部位。

其他常見的藥物性色素沉著：amiodarone（曬到部位的藍灰色）、抗瘧藥、化療藥（bleomycin 的鞭痕狀色素沉著）、金屬類藥物。多數在停藥後緩慢消退，但可能要好幾個月到數年。

藥物誘發的亞急性皮膚紅斑性狼瘡（Drug-induced SCLE）

臨床上和自體發生的 SCLE 幾乎一樣：曬得到太陽的部位（上背、前胸、上臂伸側）長出環狀多環型或丘疹鱗屑型的紅斑，抗 Ro/SSA 抗體常陽性。

關鍵的鑑別線索是時間。藥物誘發的 SCLE 潛伏期長，從開始用藥到出疹通常要數週到數月（中位數約 1 到 2 個月，也有長達一年的），不是用藥後一週內就發作。用「一週內」來描述它是錯的。

常見致病藥要背：hydrochlorothiazide、terbinafine、質子幫浦抑制劑（PPI，如 omeprazole）、鈣離子通道阻斷劑、TNF-α 抑制劑、化療藥（如 taxane）。停藥後皮疹通常在數週到數月內消退，抗體可能持續更久。

標靶治療的皮膚毒性

抗癌標靶藥的皮膚副作用發生率高，且依藥物機轉而定，是近年新增的考點。

多激酶抑制劑（signal transduction inhibitor，如 sorafenib、sunitinib、regorafenib）最典型的是手足皮膚反應（hand-foot skin reaction, HFSR）：在掌蹠承受壓力與摩擦的部位（指腹、腳跟、蹠骨頭）出現界線清楚、周圍發紅、中央角化過度增厚的痛性病灶，痛到影響行走與抓握，常在開始用藥的前 2 到 6 週出現。同時可能落髮（alopecia）與頭髮質地改變。

處理靠減壓（軟墊鞋墊）、外用尿素或水楊酸角質溶解劑、嚴重時減量或暫停。

HFSR 要和傳統化療（5-FU、capecitabine、脂質體 doxorubicin）的手足症候群（palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE）分開：PPE 是整個手掌腳掌瀰漫性的紅、腫、麻、痛與脫皮，沒有 HFSR 那種局部的厚繭樣角化。

EGFR 抑制劑（cetuximab、panitumumab、erlotinib、gefitinib）則是痤瘡樣疹（acneiform eruption）：臉、頭皮、上胸背長出丘疹膿疱，關鍵是沒有粉刺（跟真正的痤瘡不同），多在用藥 1 到 2 週內出現，另有皮膚乾燥、癢、甲溝炎與睫毛過長。臨床上皮疹越明顯，抗腫瘤療效往往越好，因此多以外用抗生素或口服 doxycycline 控制，盡量不停藥。

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