藥理學 - 自律神經系統藥物

神經系統藥物

阿茲海默症 (Alzheimer's Disease) 治療

• 病理特徵：
  • 進行性神經退化性疾病，記憶力、思考與行為能力逐漸喪失。
  • 腦部膽鹼能神經元退化，導致神經傳導物質 乙醯膽鹼 (acetylcholine, ACh) 濃度降低。乙醯膽鹼 在學習和記憶中扮演關鍵角色。
  • 麩胺酸 (glutamate) 過度活化，持續刺激 N-甲基-D-天門冬胺酸 (NMDA) 受體，造成神經元興奮性毒性 (excitotoxicity) 和細胞死亡。
• 治療藥物：
  • 膽鹼酯酶抑制劑 (Cholinesterase Inhibitors)
    • 作用機轉：抑制 乙醯膽鹼酯酶 (acetylcholinesterase, AChE) 活性，減少 乙醯膽鹼 分解，增加突觸間隙 乙醯膽鹼 濃度，改善認知功能。
    • 代表藥物：Galantamine、Neostigmine (後者主要用於治療重症肌無力，但作用機轉相同)。
  • NMDA 受體拮抗劑
    • 代表藥物：Memantine (美金剛)。
    • 作用機轉：非競爭性地阻斷 NMDA 受體，減少 麩胺酸 過度活化造成的神經元損害，同時維持正常的生理性麩胺酸信號傳遞，改善認知功能。

巴金森氏病 (Parkinson's Disease) 治療

• 病理：腦部黑質紋狀體路徑 (nigrostriatal pathway) 的多巴胺神經元退化，導致 多巴胺 (dopamine) 缺乏。
• 治療藥物：
  • 多巴胺前驅物 (Levodopa)：最有效。
    • 作用機轉：可穿過 血腦屏障 (blood-brain barrier)，在腦部轉化為 多巴胺。
    • 代謝：在周邊組織會被 多巴胺脫羧酶 (dopa decarboxylase, DDC) 和 兒茶酚-O-甲基轉移酶 (catechol-O-methyltransferase, COMT) 代謝。
  • 多巴胺受體促效劑 (Dopamine receptor agonists)：直接刺激多巴胺受體，模擬多巴胺作用。
    • 分類：
      • 麥角類衍生物 (ergot derivatives)：如 Bromocriptine、Pergolide (因副作用已較少使用)。
      • 非麥角類衍生物 (non-ergot derivatives)：如 Pramipexole、Ropinirole、Rotigotine、Apomorphine。
  • 單胺氧化酶B抑制劑 (MAO-B inhibitors)
  • 抗膽鹼藥物 (Anticholinergics)
    • 代表藥物：Benztropine、Trihexyphenidyl。
    • 作用機轉：阻斷中樞膽鹼受體，主要用於治療巴金森氏病的震顫和僵硬。
    • 注意事項：可能導致尿液滯留，應避免或謹慎用於老年患者，尤其是有攝護腺肥大 (BPH) 或其他排尿問題者。
  • Entacapone：
    • 作用機轉：COMT 抑制劑 (COMT inhibitor)。
    • 作用部位：主要作用於周邊組織，抑制 COMT 對 levodopa 的代謝。
    • 臨床效果：增加進入腦部的 levodopa 含量，並延長其作用時間。

多巴胺 (Dopamine) 受體活化劑

• Dopamine 是一種內源性兒茶酚胺，其作用會隨著劑量不同而活化不同的受體。
• 低劑量 (0.5-2 μg/kg/min)：主要活化 D1 受體，導致腎血管擴張。
• 中劑量 (2-10 μg/kg/min)：主要活化 β1 受體，增加心肌收縮力。
• 高劑量 (>10 μg/kg/min)：主要活化 α1 受體，引起血管收縮。
• D2 受體活化：通常與抑制神經傳導物質釋放有關。

注意力不足過動症 (ADHD) 治療

• ADHD 特徵：注意力不集中、過動和衝動。
• 治療藥物：
  • 中樞神經興奮劑 (Central Nervous System Stimulants)：
    • 代表藥物：Methylphenidate、Amphetamine。
    • 作用機轉：增加腦部 多巴胺 (dopamine) 和 正腎上腺素 (norepinephrine) 的濃度。
    • 臨床效果：提高專注力、減少衝動和過動行為。
  • Clonidine：亦可用於治療 ADHD。

嗜睡症 (Narcolepsy) 治療

• 病理：慢性神經系統疾病，主要症狀為白天過度嗜睡。
• 治療藥物：
  • Modafinil
    • 作用機轉：非安非他命類中樞神經興奮劑，透過增加腦中 多巴胺 (dopamine)、正腎上腺素 (norepinephrine) 和 組織胺 (histamine) 濃度來促進清醒。
    • 臨床用途：嗜睡症 的一線藥物。
    • 關鍵特性：成癮性較低。

全身麻醉劑

• Propofol
  • 作用機轉：增強 γ-胺基丁酸 (GABA) 在 GABA-A 受體 上的作用，導致中樞神經系統抑制。
  • 臨床用途：誘導和維持麻醉、鎮靜。
  • 關鍵特性：
    • 快速起效、快速恢復。
    • 具有止吐作用。
    • 不具有鎮痛效果，手術中通常需併用鴉片類藥物或其他止痛劑。

肌肉鬆弛劑

• Baclofen
  • 作用機轉：活化 GABAB 受體，抑制脊髓反射弧中的單突觸和多突觸反射，減少肌肉痙攣。
  • GABAB 受體：G蛋白偶聯受體，活化後導致細胞內鈣離子通道關閉、鉀離子通道開放，抑制神經元興奮性，減少神經傳導物質釋放。
  • 臨床用途：緩解肌肉痙攣。

抗精神病藥物副作用：錐體外症候群 (Extrapyramidal Syndrome, EPS)

• EPS 特徵：肌張力不全 (dystonia)、靜坐不能 (akathisia)、帕金森氏症狀 (parkinsonism) 等。
• 發生機轉：主要與藥物阻斷中腦邊緣系統和黑質紋狀體路徑 (nigrostriatal pathway) 的 多巴胺 D2 受體 有關。
• 第一代抗精神病藥物 (Typical Antipsychotics)：
  • 代表藥物：Haloperidol。
  • 特性：對 D2 受體 有較強的阻斷作用，因此 EPS 發生率較高。
• 第二代抗精神病藥物 (Atypical Antipsychotics)：
  • 代表藥物：Clozapine。
  • 特性：
    • 對 D2 受體 的阻斷作用相對較弱，且作用時間較短。
    • 對其他受體（如 5-HT2A）的親和力更高。
    • 因此引起 EPS 的風險顯著降低。

口腔藥物

口乾症 (Xerostomia) 治療

• 病因：
  • 薛格連氏症候群 (Sjögren's syndrome)。
  • 放射線治療造成的唾液腺功能受損。
• 治療目標：刺激殘餘唾液腺分泌唾液。
• 治療藥物：直接作用型蕈毒鹼致效劑 (direct-acting muscarinic agonist)
  • 作用機轉：直接作用於唾液腺的 蕈毒鹼受體，促進唾液分泌。
  • 代表藥物：Pilocarpine、Cevimeline。

泌尿道藥物

膀胱過度活動症 (Overactive Bladder, OAB) 治療

• OAB 特徵：急尿、頻尿、夜尿，可能伴隨急迫性尿失禁。
• 主要與膀胱逼尿肌的 M3 蕈毒性受體 (M3 muscarinic receptor) 過度活化，以及膀胱逼尿肌不自主收縮有關。
• 神經調控：
  • 排尿：膀胱 逼尿肌 主要由副交感神經的 蕈毒鹼受體 (muscarinic receptor) 活化後收縮。
  • 抑制排尿：交感神經活化 α1 受體 會使膀胱內括約肌收縮。
• 治療藥物：
  • 抗膽鹼藥物 (Anticholinergics)
    • 作用機轉：阻斷膀胱逼尿肌上的 M3 受體，使逼尿肌放鬆，減少膀胱收縮。
    • 臨床用途：OAB、急迫性尿失禁。
    • 代表藥物：Darifenacin。
    • 特性：對 M3 受體 具有高度選擇性，半衰期較長，可一天服用一次，減少對其他膽鹼受體的影響，降低副作用。
  • Mirabegron
    • 作用機轉：選擇性 β3 腎上腺素受體促效劑 (β3 adrenoceptor agonist)。活化膀胱逼尿肌上的 β3 受體，導致逼尿肌放鬆，增加膀胱儲尿量。
    • 臨床用途：OAB 治療。

腸胃道藥物

便秘 (Constipation) 治療藥物

便秘治療藥物主要分為：

• 膨脹性瀉劑 (Bulk-forming laxatives)
• 滲透性瀉劑 (Osmotic laxatives)
• 刺激性瀉劑 (Stimulant laxatives)
• 促動力劑 (Prokinetics)

滲透性瀉劑 (Osmotic Laxatives)

• 作用機轉：將水分吸入腸道，軟化糞便並促進排便。
• 代表藥物：
  • 氧化鎂 (Magnesium oxide, MgO)
  • Lactulose：合成雙醣，在腸道中被細菌分解產生酸性物質，同時吸水。

促動力劑 (Prokinetics)

• Prucalopride
  • 作用機轉：高選擇性 5-HT4 受體促效劑 (5-HT4 receptor agonist)。
  • 臨床用途：慢性便秘。
  • 關鍵特性：促進腸道蠕動。
• Linaclotide
  • 作用機轉：鳥苷酸環化酶 C (guanylate cyclase-C, GC-C) 作用劑，增加腸道內 cGMP 濃度，促進氯離子和水分分泌到腸腔，加速腸道轉運。
  • 臨床用途：便秘型腸躁症 (IBS-C) 和 慢性特發性便秘 (chronic idiopathic constipation)。
  • 關鍵特性：可能加重腹瀉，不適用於腹瀉型疾病。

腸躁症 (Irritable Bowel Syndrome, IBS) 治療藥物

• 腸躁症 (IBS)：常見的功能性腸道疾病，症狀包括腹痛、腹脹及排便習慣改變。分為以腹瀉為主 (IBS-D)、以便秘為主 (IBS-C) 和混合型 (IBS-M)。
• IBS-D 治療目標：緩解腹痛和減少腹瀉頻率。

懷孕相關噁心嘔吐 (Morning Sickness) 治療

• 治療原則：優先選用對胎兒安全且有效的藥物。
• Diclegis (Doxylamine/Pyridoxine)
  • 成分：Doxylamine (H1 受體拮抗劑) + Pyridoxine (維生素 B6)。
  • 作用機轉：Doxylamine 具有止吐作用；Pyridoxine 輔助緩解噁心。
  • 臨床用途：FDA 唯一核准 用於治療懷孕相關噁心嘔吐的處方藥。
  • 安全性：被認為在懷孕期間相對安全。

抗高血壓藥物

中央作用型交感神經抑制劑

• Clonidine
  • 作用機轉：
    • 屬於 中樞作用型 alpha-2 腎上腺素受體促進劑 (alpha-2 adrenergic receptor agonist)。
    • 活化腦幹的 alpha-2 受體，減少中樞交感神經輸出。
    • 導致 周邊血管阻力下降、心率減慢，進而 降低血壓。
  • 臨床用途：
    • 高血壓。
    • 注意力不足過動症 (ADHD)。
    • 鴉片類藥物戒斷症狀。
    • 減輕更年期熱潮紅 (menopausal hot flushes)。
  • 常見副作用：
    • 口乾。
    • 鎮靜、嗜睡。
    • 姿勢性低血壓。

周邊作用型交感神經致效劑

• Midodrine
  • 藥物特性：屬於前驅藥 (prodrug)，本身無藥理活性。
  • 作用機轉：在體內經酵素水解後，代謝成具有藥理活性的 去甘胺酸米多君 (desglymidodrine)。Desglymidodrine 是一種選擇性的 alpha-1 交感受體致效劑 (selective α1-receptor agonist)，主要作用是收縮血管，增加周邊血管阻力。
  • 臨床用途：治療姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension)。

局部麻醉劑 (Local Anesthetics)

• 分類：依化學結構可分為 酯類 (ester-type) 和 醯胺類 (amide-type)。

酯類局部麻醉劑 (Ester-type)

• 代表藥物：Procaine、Cocaine。
• 特性：
  • 代謝較快，作用時間短。
  • 易引起過敏反應。

醯胺類局部麻醉劑 (Amide-type)

• 代表藥物：Lidocaine、Bupivacaine。
• 特性：
  • 代謝較慢，作用時間長。
  • 較少引起過敏反應。
• 藥物比較：

眼科藥物

青光眼 (Glaucoma) 治療

• 治療目標：降低眼內壓 (intraocular pressure, IOP)，主要透過減少房水生成或增加房水排出。
• 常見降眼壓藥物：
  • 減少房水生成：
    • β-阻斷劑 (beta-blockers)：如 Timolol、Betaxolol。
    • 作用機轉：減少睫狀體產生房水。
    • Betaxolol 特性：選擇性 β1 受體阻斷劑，局部滴眼可有效降低眼壓，對呼吸道的副作用較少。
    • Apraclonidine (α2-促效劑)
  • 增加房水排出：
    • Latanoprost (前列腺素類似物)
• 禁用於青光眼患者的藥物：
  • 抗膽鹼藥物 (Anticholinergics) / 副交感神經阻斷劑：如 Atropine、Tropicamide。
  • 作用機轉：導致睫狀肌麻痺和瞳孔放大 (mydriasis)。
  • 注意事項：瞳孔放大可能使虹膜根部堆積，導致隅角閉鎖性青光眼 (angle-closure glaucoma) 發作。對隅角開放性青光眼 (open-angle glaucoma) 無直接降壓效果，甚至可能影響房水循環而升高眼壓，禁用於青光眼患者。

噁心嘔吐相關機轉與藥物

• 血清素 (Serotonin, 5-HT)：在腸胃道和腦部皆有作用。
• 化療引起噁心嘔吐 (CINV)：化療藥物或手術刺激腸道細胞釋放血清素，活化 5-HT3 受體，將訊號傳遞至腦部嘔吐中樞，引起噁心嘔吐。
• 治療：阻斷 5-HT3 受體 可抑制嘔吐訊號傳遞。

藥理學基本概念

交感神經系統受體作用

• 擬交感神經作用劑 (Sympathomimetic drugs)：活化腎上腺素受體，模擬交感神經作用。
• 作用：心跳加速、血管收縮、支氣管擴張、瞳孔散大 (mydriasis)。
• 不引起：睫狀肌麻痺 (cycloplegia) (睫狀肌麻痺通常是副交感神經抑制劑的作用)。
• α1 受體：
  • 分布：血管平滑肌、瞳孔括約肌、膀胱內括約肌、輸精管等。
  • 活化效果：引起上述平滑肌收縮，如血管收縮、膀胱內括約肌收縮 (抑制排尿)。

膽鹼性促效劑 (Cholinergic Agonists)

• 作用機轉：作用於 菸鹼性受體 (nicotinic receptor) 和/或 蕈毒鹼性受體 (muscarinic receptor)。
• 內源性配體：
  • 乙醯膽鹼 (acetylcholine)：對兩種受體皆有作用，但易被膽鹼酯酶 (cholinesterase) 分解，藥效短。
• 合成藥物特性：設計上對膽鹼酯酶有不同程度抵抗力，且對兩種受體有不同選擇性。
• Bethanechol：
  • 特性：主要選擇性作用於 蕈毒鹼性受體，對菸鹼性受體作用極弱。
  • 代謝：對膽鹼酯酶抵抗力強，不易分解，藥效持久。
• Pilocarpine、Cevimeline：
  • 特性：主要選擇性作用於蕈毒鹼性受體。
  • 臨床用途：治療口乾症。

膽鹼酯酶抑制劑與膽鹼能危象

• 作用機轉：抑制 乙醯膽鹼酯酶 (acetylcholinesterase) 分解 乙醯膽鹼 (acetylcholine)，導致體內 乙醯膽鹼濃度升高。
• 代表藥物：Neostigmine。
• 過度刺激：高濃度的 乙醯膽鹼 會過度刺激所有膽鹼能受體 (包括蕈毒鹼型 (muscarinic) 和 菸鹼型 (nicotinic) 受體)。
• 膽鹼能危象 (Cholinergic Crisis) 症狀：
  • 副交感神經活化表現：
    • 分泌增加：流涎、流淚、出汗。
    • 平滑肌收縮：瞳孔縮小 (miosis)、支氣管痙攣、胃腸痙攣、腹瀉、排尿、排便。
    • 心臟：心動過緩 (bradycardia)。
  • 菸鹼型受體過度刺激表現：肌肉顫搐 (muscle fasciculations)。