小兒科 - 醫學遺傳學

遺傳學與染色體異常

染色體標記系統

• p：染色體 短臂 (petite)。
• q：染色體 長臂 (queue)。
• del(5)(p12)：表示 第五號染色體 的 短臂 (p) 在 第12區帶 (region 1, band 2) 發生了 缺失 (deletion)。

基因疾病與染色體異常

染色體異常症候群

• 唐氏症候群 (Down syndrome)
  • 病因：第21號染色體多了一條 (Trisomy 21) (約95%為 游離型三體症)。
  • 轉位型唐氏症：額外的第21號染色體片段附著在另一條染色體上，常見於 第21號 或 第14號染色體。
  • 21;21 轉位帶因者：父母若為此帶因者，每次懷孕的活產新生兒 100% 為唐氏症患者，因其他組合會導致流產。
  • 臨床特徵：低張力 (hypotonia)、斷掌 (Simian crease)、先天性心臟病 (最常見為 心內膜墊缺損/房室中膈缺損, AVSD)。
  • 與阿茲海默氏病的關聯：APP 基因 位於 第21號染色體，三體導致 APP 基因劑量效應，過度表現的 APP 蛋白產生過多 β-類澱粉蛋白 (amyloid-beta, Aβ)，沉積形成 類澱粉斑塊 (amyloid plaques)，故 40歲後 可能出現阿茲海默氏病病理變化。
• 愛德華氏症候群 (Edwards syndrome)
  • 病因：第18號染色體三體症 (Trisomy 18)。
  • 臨床特徵：生長遲緩、嚴重的智能障礙、小頭 (microcephaly)、小下巴 (micrognathia)、低位耳、突出的枕骨 (prominent occiput)、緊握的拳頭伴手指重疊、搖椅腳 (rocker-bottom feet)、心臟缺陷 (如 VSD, PDA)、腎臟異常、消化道問題、骨骼異常。
  • 預後：極差，存活至一歲比例不到 10%。
• 小胖威利症候群 (Prader-Willi Syndrome, PWS)
  • 病因：染色體 15q11-q13 區域的基因缺失或功能異常，且異常來自 父源 染色體。
  • 臨床特徵：嬰兒期 低張力、餵食困難；之後出現無法控制的 食慾 (hyperphagia)、肥胖；輕度至中度智力障礙。
• 天使症候群 (Angelman Syndrome)
  • 病因：染色體 15q11-q13 區域的基因缺失或功能異常，且異常來自 母源 染色體。
• 脆性X染色體症候群 (Fragile X syndrome)
  • 定義：最常見的 單一基因遺傳性智能障礙疾病。
  • 病因：FMR1 基因 上 CGG 三核苷酸重複序列 異常擴張 (>200次)，導致基因被甲基化而失去功能，FMRP 蛋白缺乏。擴張主要來自 母親。
  • 男性臨床特徵：中度至重度智能障礙、自閉症行為 (Autistic behavior)、ADHD、長臉、大耳朵、下巴突出、青春期後睪丸體積增大 (macroorchidism)。
  • 女性帶因者臨床特徵：早發性卵巢衰竭 (POF)，即 脆性X相關原發性卵巢功能不全 (FXPOI)。
• 柯林菲特氏症 (Klinefelter Syndrome)
  • 定義：男性最常見的 性染色體異常 (47,XXY)。
  • 病理生理：睪丸發育不良。
  • 臨床表現：睪固酮分泌不足。
  • 分類：屬於 原發性性腺功能低下。
• DiGeorge症候群 (22q11.2 deletion syndrome)
  • 定義：常見的 染色體微缺失症候群。
  • 病因：染色體 22q11.2 微小缺失。
  • 典型臨床表現 (CATCH-22)：
    • Cardiac defects (心臟缺陷)：如法洛氏四合症、主動脈弓中斷 (Interrupted aortic arch)。
    • Abnormal facies (特殊面容)：低位耳、小下巴、眼距寬、上顎裂。
    • Thymic hypoplasia/aplasia (胸腺發育不良/缺失)：導致 T細胞免疫功能低下。
    • Cleft palate (顎裂)。
    • Hypocalcemia (低血鈣)：因 副甲狀腺發育不良/缺失，引起 肌肉強直性痙攣 (tetany)。
    • 22q11.2 deletion。

其他基因疾病與症候群

• 馬凡氏症候群 (Marfan syndrome)
  • 定義：遺傳性結締組織疾病。
  • 影響：骨骼、心血管、眼睛。
  • 骨骼特徵：身材高瘦、蜘蛛指/趾 (arachnodactyly)、關節過度鬆弛、脊柱側彎、漏斗胸/雞胸。
  • 心血管特徵：主動脈根部擴張、主動脈剝離、二尖瓣脫垂。
  • 眼睛特徵：水晶體異位 (ectopia lentis)。
• 神經纖維瘤病第一型 (Neurofibromatosis type 1, NF-1)
  • 別稱：von Recklinghausen's disease。
  • 遺傳模式：自體顯性遺傳。
  • 病因：NF1 基因突變。
  • 診斷標準 (任兩項)：
    • 六個或更多 咖啡牛奶斑 (café-au-lait spots) (青春期前直徑 > 5mm，青春期後直徑 > 15mm)。
    • 兩個或更多 神經纖維瘤 (neurofibromas) 或一個 叢狀神經纖維瘤 (plexiform neurofibroma)。
    • 腋窩或腹股溝 雀斑 (freckling)，又稱 Crowe's sign。
    • 視神經膠質瘤 (optic pathway glioma)。
    • 兩個或更多 虹膜色素性錯構瘤 (Lisch nodules)。
    • 骨骼病變 (如蝶骨發育不良、長骨皮質變薄)。
    • 一級親屬符合診斷。
  • 併發症：叢狀神經纖維瘤 可能惡變為 惡性周邊神經鞘瘤 (MPNST)。
• 神經纖維瘤病第二型 (Neurofibromatosis type 2, NF-2)
  • 主要特徵：雙側前庭神經鞘瘤 (bilateral vestibular schwannomas)。
• 馮希伯–林島氏症 (von Hippel-Lindau disease)
  • 定義：遺傳性疾病。
  • 病理特徵：多器官形成 血管母細胞瘤 (hemangioblastomas) (小腦、腦幹、脊髓、視網膜)。
  • 併發症：腦出血 (intracranial hemorrhage)。
• Alstrom syndrome
  • 遺傳模式：體染色體隱性遺傳。
  • 臨床特徵：兒童期 肥胖、視網膜退化、感音性聽力喪失、擴張性心肌病變、2型糖尿病。
• Bardet-Biedl syndrome
  • 遺傳模式：體染色體隱性遺傳。
  • 臨床特徵：兒童期 肥胖、視網膜色素變性、多指/趾畸形、腎臟異常、性腺功能減退、學習障礙、糖尿病。
• McCune-Albright syndrome
  • 病因：體細胞鑲嵌突變 (somatic mosaic mutation)。
  • 臨床特徵：多骨性纖維性發育不良、咖啡牛奶斑 (café-au-lait spots)、內分泌功能亢進 (性早熟、甲狀腺功能亢進、庫欣氏症候群)。
• 魚鱗癬 (Ichthyosis)
  • 定義：遺傳性皮膚疾病，皮膚乾燥、粗糙，有魚鱗狀鱗屑。
  • 病理生理：角質形成細胞分化、增殖或角質化異常，導致皮膚屏障功能受損，水分流失過多。
• 粒線體肌病變 (Mitochondrial myopathies)
  • 病因：粒線體 DNA (mtDNA) 突變。
  • 臨床特徵：影響高能量需求器官，如肌肉無力、心臟病變、神經系統症狀 (癲癇、中風樣發作)、眼肌麻痺、聽力喪失、糖尿病。
  • 疾病嚴重度影響因子：突變量 (heteroplasmy)。
  • 檢測指標：血液中 乳酸 (lactate) 濃度升高。
• Gardner syndrome
  • 定義：家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 的亞型。
  • 遺傳模式：體染色體顯性遺傳。
  • 腸道特徵：結腸和直腸多發性 腺瘤性息肉 (adenomatous polyps)，100% 惡變為 大腸癌 (Colon cancer)。
  • 腸道外表現：骨瘤 (osteomas)、軟組織腫瘤、牙齒異常、視網膜色素上皮上皮肥大 (CHRPE)。
  • 其他癌症風險：甲狀腺癌、十二指腸癌、肝母細胞瘤。
• Peutz-Jeghers syndrome (PJS)
  • 定義：遺傳性疾病，特徵為皮膚黏膜色素沉著及胃腸道多發性錯構瘤性息肉。
  • 皮膚黏膜表現：嘴唇有黑色斑點 (Peutz-Jeghers斑點)。
  • 遺傳模式：體染色體顯性遺傳。
  • 病因：STK11 基因突變。
  • 腸道特徵：胃腸道內多發性 錯構瘤性息肉 (hamartomatous polyps)，主要分佈於小腸。
  • 癌症風險增加：胃腸道癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌。
• 努南氏症 (Noonan syndrome)
  • 定義：常染色體顯性遺傳 疾病。
  • 病因：最常見為 PTPN11 基因突變。
  • 臨床特徵：身材矮小 (short stature)、學習遲緩 (learning disability)、特殊臉部特徵 (眼距過寬、眼裂下垂、耳位低、蹼狀頸)、肺動脈狹窄 (pulmonary stenosis)、肥厚性心肌病變 (hypertrophic cardiomyopathy)。
• Bruton agammaglobulinemia (XLA)
  • 定義：X染色體性聯遺傳 (X-linked recessive) 的免疫缺陷疾病。
  • 病因：B細胞 無法正常發育成熟。
  • 臨床表現：血清 免疫球蛋白 (immunoglobulin) 濃度極低或缺乏；易反覆感染細菌。
• A 型血友病 (Hemophilia A)
  • 遺傳模式：X染色體性聯遺傳。
  • 病因：第VIII因子 (Factor VIII) 基因突變。
• 蠶豆症 (G6PD deficiency)
  • 遺傳模式：X染色體性聯遺傳。
  • 病因：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (G6PD) 缺乏。
  • 病理生理：紅血球無法有效清除氧化壓力，接觸氧化劑（如蠶豆、某些藥物、感染）時發生 急性溶血性貧血。
  • 臨床表現：黃疸、貧血、深色尿 (血紅素尿)。
  • 診斷：臨床症狀、血紅素下降、網狀紅血球增多、周邊血抹片可見 咬痕細胞 和 海因氏小體。
  • 治療：支持性療法，並 避免誘發因子。
• 法布瑞氏症 (Fabry disease)
  • 遺傳模式：X染色體性聯遺傳。
  • 病因：α-半乳糖苷酶 A 缺乏。
  • 臨床特徵：晚發性，症狀在成年後顯現，包括腎臟病變、心臟病變、中風、神經病變。
• 遺傳性球性紅血球症 (Hereditary spherocytosis)
  • 遺傳模式：主要為 體染色體顯性遺傳 (autosomal dominant inheritance)。
• MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes)
  • 病因：最常見的 粒線體疾病，最常見致病突變為 mtDNA上tRNA基因的m.3243A>G點突變。
• Leber hereditary optic neuropathy (LHON)
  • 病因：粒線體疾病，導致急性或亞急性視力喪失。
  • 遺傳特點：母系遺傳，但 男性發病率顯著高於女性。
• Darier disease (角化不良性毛囊角化症)
  • 遺傳模式：體染色體顯性遺傳。
  • 病因：ATP2A2 基因突變。
  • 臨床特徵：皮膚出現油膩、粗糙的丘疹和斑塊，好發於皮脂腺豐富區域；指甲變化；易合併感染。
• Gaucher disease
  • 定義：溶小體儲積症 (lysosomal storage disorder)。
  • 病因：酸性β-葡萄糖苷酶 (acid β-glucosidase) 活性缺乏。
  • 分型：Type 1 (非神經病變型)、Type 2 (急性神經病變型)、Type 3 (慢性神經病變型)。
  • 高風險族群：德系猶太人 (Ashkenazi Jewish)。
  • 治療：酵素替代療法 (ERT)、骨髓移植 (bone marrow transplantation)。
• 史特基–韋伯氏症候群 (Sturge-Weber syndrome)
  • 定義：先天性、非遺傳性的神經皮膚症候群。
  • 主要特徵：臉部、腦膜和眼睛的血管畸形。
  • 臉部血管病變：單側臉部 葡萄酒色斑 (port-wine stain) (V1 支配區)。
  • 腦膜血管瘤 (leptomeningeal angioma)：導致 癲癇、智力障礙、偏癱。癲癇 是最常見且嚴重的併發症。
  • 眼部血管瘤：可能導致 青光眼。
  • 與皮膚癌風險：無直接關聯。
• 威爾森氏病 (Wilson disease)
  • 病因：體染色體隱性遺傳，ATP7B 基因突變。
  • 病理生理：銅離子在肝臟、腦部、角膜等器官累積。
  • 臨床特徵：神經學症狀 (類巴金森氏症、顫抖、構音困難)、肝臟損害、Kayser-Fleischer rings (角膜色素環)。
  • 診斷指標：血清銅藍蛋白 (ceruloplasmin) 濃度顯著降低；24小時尿液排銅量增加。
  • 治療：排銅藥物 (penicillamine, trientine) 或 抑制銅吸收藥物 (zinc sulphate)。
• 著色性乾皮症 (Xeroderma pigmentosum, XP)
  • 病因：DNA修復缺陷。
  • 臨床特徵：對 紫外線極度敏感，皮膚癌 (包括 鱗狀上皮細胞癌 (SCC)、基底細胞癌、黑色素瘤) 風險極高。
• 韋爾納症候群 (Werner syndrome)
  • 定義：早衰症候群。
  • 病因：與 DNA解旋酶缺陷 有關。
  • 臨床特徵：癌症風險高，包括 鱗狀上皮細胞癌 (SCC)。
• 眼皮膚白化症 (Oculocutaneous albinism)
  • 病因：黑色素生成缺陷。
  • 臨床特徵：對 紫外線敏感，皮膚癌 (包括 鱗狀上皮細胞癌 (SCC)) 風險顯著增加。
• Hailey-Hailey disease (家族性良性慢性天疱瘡)
  • 遺傳模式：體染色體顯性遺傳 (autosomal dominant)。
  • 病因：ATP2C1 基因突變，導致角質細胞間的黏附 (cell-cell adhesion) 異常。
  • 臨床表現：青春期後發病，好發於摩擦部位 (腋下、腹股溝、頸部、乳房下)。病灶為紅斑、水疱、糜爛、結痂，常伴有搔癢和疼痛。夏天或潮濕環境下容易惡化。
• Galli-Galli disease
  • 定義：Hailey-Hailey disease 的一種變異型。
  • 臨床表現：類似 Hailey-Hailey disease。

三核苷酸重複序列異常

• 定義：由 三核苷酸重複序列 (trinucleotide repeat) 的異常擴張引起的一類遺傳疾病。
• 遺傳特點：
  • 動態突變 (dynamic mutation)：重複次數隨世代增加或減少。
  • 世代遞增 (anticipation)：疾病在後代中發病年齡提前、症狀加重。
  • 親代效應 (parent-of-origin effect)：重複序列擴張的機率與親代性別相關。
• 常見疾病與重複序列：
  • Huntington disease (HD)：CAG 重複序列擴張，主要來自 父親 的精子形成過程。
  • 脆性X染色體症候群 (Fragile X syndrome)：CGG 重複序列擴張，主要來自 母親 的卵子形成過程。
  • 脊髓小腦共濟失調症 (Spinocerebellar Ataxia, SCA)：部分亞型由三核苷酸重複序列異常擴張引起。

運動神經元疾病

• 遺傳性運動感覺神經病變 (Inherited motor-sensory neuropathies)
  • 別稱：Charcot-Marie-Tooth disease (CMT)。
  • CMT1型：髓鞘病變 (demyelinating neuropathy)。
  • CMT1A型：所有CMT類型中最常見，佔約 50%。
• 肌萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic Lateral SclerosiS, ALS)
  • 家族性 ALS (FALS)：約 5-10% 病例。
  • 常見致病基因：SOD1, C9orf72, TARDBP, FUS。

基因突變與癌症風險

• 家族性結直腸息肉病 (Familial adenomatous polyposis, FAP)
  • 病因：APC 基因突變。
  • 臨床特徵：結直腸多發性 腺瘤性息肉 (adenomatous polyps)。
  • 惡變風險：幾乎 100% 在 40歲前 惡變為 大腸癌 (Colon cancer)。

先天性代謝異常疾病 (Inborn errors of metabolism, IEMs)

• 常見遺傳模式：大多數為 體染色體隱性遺傳 (Autosomal recessive inheritance)。
• 例外遺傳模式：
  • 鳥胺酸轉胺酶缺乏症 (Ornithine transcarbamylase deficiency, OTC deficiency)：X染色體性聯遺傳 (X-linked inheritance)。
• 常見體染色體隱性遺傳代謝疾病：
  • 苯酮尿症 (Phenylketonuria, PKU)：因缺乏 苯丙胺酸羥化酶 (Phenylalanine hydroxylase, PAH) 導致苯丙胺酸代謝異常，若未及早治療會造成 神經系統損害。
  • 甲基丙二酸血症 (MMA)
  • 楓糖尿症 (MSUD)
  • 囊性纖維化 (Cystic Fibrosis)
  • 鐮刀型貧血 (Sickle Cell Anemia)
  • 地中海貧血 (Thalassemia)。
• 先天性腎上腺增生症 (Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH)
  • 病因：腎上腺皮質類固醇合成酶缺陷。
  • 最常見類型：21-羥化酶 (21-hydroxylase) 缺乏症 (約95%)。
  • 基因：CYP21A2基因突變。
  • 遺傳模式：體染色體隱性遺傳 (Autosomal recessive inheritance)。
• Beriberi disease (腳氣病)
  • 病因：維生素B1缺乏症。
  • 臨床影響：主要影響神經系統和心血管系統。

肌失養症 (Muscular Dystrophy)

• Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) 與 Becker Muscular Dystrophy (BMD)
  • 遺傳模式：X染色體性聯遺傳。
  • 病因：Dystrophin基因 (DMD gene) 突變。
  • DMD：Dystrophin蛋白 完全缺乏，病情 嚴重，發病 早。
  • BMD：Dystrophin蛋白 量減少 或功能 部分受損，病情相對 輕，發病 晚。
• Myotonic muscular dystrophy (強直性肌失養症)
  • 病因：DMPK基因 或 CNBP基因 突變。
• Central core disease (中央核心病)
  • 病因：RYR1基因 突變。
• Spinal muscular atrophy (脊髓性肌肉萎縮症, SMA)
  • 病因：SMN1基因 突變。

粒線體DNA (mtDNA) 的遺傳特點

• 母系遺傳 (maternal inheritance)：只由母親遺傳給所有子女，父親不會傳給子女。患病母親的所有子女都有機會遺傳到缺陷粒線體，因此理論上都會受影響（雖然表現型可能因異質性而有差異）。
• 高突變率。
• 異質性 (heteroplasmy)：影響疾病嚴重度。
• 臨床影響：影響能量需求高的組織 (神經、肌肉、心臟、眼睛)。
• 致病性變異：缺失 (deletion)、重複 (duplication)、點突變 (point mutation)。
• 常見疾病：MELAS, LHON。

遺傳模式判斷

單基因疾病與診斷方法

• 單基因疾病 (Single genetic disease)：由單一基因突變引起。
• 分子診斷：
  • DNA定序：診斷單基因疾病的黃金標準。
  • 連鎖分析：追蹤家族標記與疾病共傳。
  • aCGH：檢測染色體拷貝數變異 (CNVs)，如基因缺失/重複。
  • FISH：檢測染色體大片段缺失、重複、轉位或微缺失症候群。

藥物不良反應與基因型關聯

• 嚴重皮膚不良反應與HLA基因型：
  • Carbamazepine：與 HLA-B*1502 (亞洲人) 關聯，引起 SJS/TEN。
  • Abacavir：與 HLA-B*5701 關聯。
  • Allopurinol：與 HLA-B*5801 關聯。
• 預防措施：使用上述藥物前建議 基因檢測。

內分泌與性腺功能低下

性腺功能低下 (Hypogonadism)

• 原發性：病灶在 性腺，FSH 和 LH 代償性 升高。
• 次發性：病灶在 腦下垂體/下視丘，FSH、LH 和性荷爾蒙均 偏低。

消化系統異常

梅克爾憩室 (Meckel Diverticulum)

• 定義：最常見的 先天性胃腸道異常，為 卵黃管 (vitelline duct) 未完全退化 所致。
• 位置：迴腸 (ileum)，距迴盲瓣約 50-75公分。
• 併發症：
  • 無痛性直腸出血 (painless rectal bleeding)：最常見，兒童典型表現為 大量、鮮紅或褐紅色血便。
  • 腸阻塞 (bowel obstruction)。
  • 憩室炎 (diverticulitis)。
  • 腸套疊 (intussusception)。
• 年齡相關併發症：
  • 幼童：出血、腸套疊。
  • 年長兒童/成人：憩室炎。
• 診斷：梅克爾閃爍攝影 (Meckel scan) (鎝-99m過鎝酸鹽掃描)，診斷含有異位性胃黏膜的憩室。

循環系統異常

主動脈弓狹窄與中斷

• 臨床特徵：導致 上肢與下肢血壓明顯差異。
• 與DiGeorge症候群的關聯：常見心臟缺陷之一。
• 前列腺素E1 (Prostaglandin E1, PGE1)：用於 導管依賴性心臟病，維持 動脈導管開放 (patent ductus arteriosus)。

血液系統異常

凝血因子缺乏症與血栓傾向

• 蛋白C、蛋白S缺乏症、抗凝血酶III缺乏症：導致 血栓形成傾向 (thrombotic tendency)。

遺傳疾病與肥胖/糖尿病風險

• 遺傳性肥胖症候群：
  • Alstrom syndrome：體染色體隱性遺傳，兒童期 肥胖、視網膜退化、聽力喪失、心肌病變、2型糖尿病。
  • Bardet-Biedl syndrome：體染色體隱性遺傳，兒童期 肥胖、視網膜色素變性、多指/趾畸形、腎臟異常、性腺功能減退、學習障礙、糖尿病。
  • Prader-Willi syndrome (PWS)：基因組印記異常，兒童期 hyperphagia 導致 肥胖，增加 2型糖尿病 風險。

基因檢測的倫理與社會議題

• 基因資訊的特殊性：涉及個人隱私、家族遺傳、未來健康風險。
• 疾病預測的限制：多基因遺傳、環境因素影響；結果為「風險」評估，非確定診斷。
• 基因資訊的潛在風險：歧視 (保險、就業)、心理壓力。
• 產前遺傳檢測：強調 病患自主權 (autonomy)；醫師提供客觀資訊與支持；尊重父母決定。
• 未成年人晚發性遺傳疾病篩檢的倫理考量：
  • 自主權 (Autonomy)：未成年人無法自主決定，應尊重其未來自主權。
  • 知情同意 (Informed Consent)：父母同意不應完全取代子女的自主權，特別是對於非緊急、非治療性的檢測。
  • 「開放的未來」權利 (Right to an Open Future)：過早診斷可能造成心理負擔、社會歧視，影響未來就學、就業、婚姻和保險。
  • 醫療必要性 (Medical Necessity)：若疾病成年後才發病且無兒童期干預措施，則兒童期檢測的醫療必要性不高。
  • 保險影響：基因檢測結果可能影響商業保險投保資格和保費。