遺傳性皮膚病（Genodermatoses）：EB、魚鱗癬、外胚層發育不良與神經皮膚症候群

遺傳性皮膚病是出生時或幼年就出現的先天皮膚病，起因是結構蛋白、酵素或訊號路徑的基因缺陷。國考的重點在於認出每個病的招牌病灶，並對到它的基因與遺傳方式。

這篇把四大類——表皮鬆解水疱症、魚鱗癬、外胚層發育不良、神經皮膚症候群——整理在一起。

高效考點與陷阱

表皮鬆解水疱症（epidermolysis bullosa, EB）是一群「輕微摩擦就起水疱」的遺傳病，依水疱裂在哪一層分四型，越深疤痕越重。單純型（EBS）裂在表皮內、體染色體顯性、基因是 KRT5／KRT14；交界型（JEB）裂在基底膜的透明層（lamina lucida）、體染色體隱性、基因是 laminin-332 的三個成分（LAMA3／LAMB3／LAMC2）或 COL17A1，其中 Herlitz 型完全失去 laminin-332、常致命；失養型（DEB）裂在真皮最上層、基因是第七型膠原蛋白 COL7A1，會留疤、長 milia、假性併指（「連指手套手」mitten hand）、食道狹窄，並有高風險轉成鱗狀細胞癌（是主要死因）。

確診靠皮膚切片的免疫螢光 mapping 或電子顯微鏡定出裂解層。

魚鱗癬（ichthyoses）是角化異常的病，出生時常先是包在緊繃發亮膜裡的膠樣嬰兒（collodion baby）。幾個必考的招牌：harlequin ichthyosis 基因是 ABCA12，出生像盔甲般厚板、嚴重外翻眼瞼（ectropion）與外翻唇（eclabium）、新生兒死亡率高；lamellar ichthyosis 基因以 TGM1（transglutaminase-1）最常見、深色板狀鱗屑、沒有紅皮症；X 性聯魚鱗癬缺的是類固醇硫酸酯酶（steroid sulfatase, STS），深棕色鱗屑但不犯手掌腳掌、可有角膜混濁與隱睪，實驗室特徵是母親懷孕時測到低雌三醇（estriol，因胎盤硫酸酯酶缺乏）；尋常性魚鱗癬基因是絲聚蛋白 FLG（filaggrin）、體染色體顯性、細白鱗屑但不犯屈側、常合併異位性體質。

Netherton 症候群（SPINK5）則有竹節狀頭髮（bamboo hair）。

神經皮膚症候群（phacomatoses）同時侵犯皮膚和神經系統。神經纖維瘤病第一型（NF1）是體染色體顯性、基因在第 17 對染色體，診斷準則要符合兩項以上：6 個以上咖啡牛奶斑、2 個以上神經纖維瘤或 1 個叢狀神經纖維瘤、腋下或鼠蹊雀斑（Crowe sign）、視神經膠質瘤、2 個以上虹膜的 Lisch nodule、特殊骨病變、一等親有 NF1。

結節硬化症（TSC）基因是 TSC1／TSC2、走 mTOR 路徑，皮膚招牌有灰葉斑（ash-leaf spot，最早出現、用 Wood 燈看最清楚）、臉部血管纖維瘤（adenoma sebaceum）、鯊革斑（shagreen patch）、甲周纖維瘤，治療可用 mTOR 抑制劑（rapamycin／everolimus）。Sturge-Weber 症候群是體細胞 GNAQ 突變（不遺傳）、三叉神經 V1 分布的葡萄酒色斑、同側軟腦膜血管瘤、癲癇與青光眼，頭骨影像可見「電車軌」（tram-track）鈣化。

色素失禁症（incontinentia pigmenti）基因是 IKBKG（NEMO）、X 性聯顯性、男性通常胎死，皮疹沿 Blaschko 線分四期（水疱→疣狀→色素沉著→色素脫失）。

還有兩個高分辨題常出現：肥大細胞增生症（urticaria pigmentosa）是紅棕色斑丘疹，摩擦後會起疹（Darier sign），因肥大細胞增生釋放組織胺；外胚層發育不良（HED）記三少——少毛、少牙、少汗（hypotrichosis、hypodontia、hypohidrosis），少汗會怕熱。

記憶口訣

• EB 分層記「越裂越深、疤越重：單純→交界→失養」——EBS 在表皮內、JEB 在 lamina lucida、DEB 在真皮上層。
• EB 基因記「單純 KRT5/14、交界 laminin-332、失養 COL7A1」——三型對三個結構蛋白。
• X 性聯魚鱗癬記「STS 酶缺，孕婦驗到低 estriol」——類固醇硫酸酯酶缺乏、胎盤也缺，母體雌三醇偏低。
• NF1 記「六斑、腋雀、Lisch、glioma」——6 個咖啡牛奶斑、腋下雀斑、Lisch nodule、視神經膠質瘤。
• 結節硬化記「灰葉斑照 Wood 燈、臉血管纖維瘤、鯊革斑，走 mTOR」——皮膚三招牌加上治療打 mTOR。
• Sturge-Weber 記「V1 葡萄酒斑＋電車軌鈣化＋青光眼」——三叉神經第一支的葡萄酒色斑組合。
• 色素失禁症記「男的活不了，疹子走 Blaschko 四階段」——X 性聯顯性、男性致命、沿 Blaschko 線水疱到色素脫失。
• 外胚層發育不良記「三少：少毛、少牙、少汗」——hypotrichosis、hypodontia、hypohidrosis。
• 肥大細胞增生記「一摩擦就起疹（Darier sign）」——摩擦紅棕斑會冒膨疹。

這一群病的解題邏輯，是先從招牌病灶認出是哪個症候群，再對到基因和遺傳方式；神經皮膚症候群還要連結到皮膚以外的神經、眼睛、內臟表現。以下依四大類逐一說明，最後用一張表把基因整理起來。

表皮鬆解水疱症（Epidermolysis Bullosa, EB）

EB 是一群以皮膚脆弱、輕微機械外傷就起水疱為特徵的遺傳病，依水疱形成的裂解層分成四大型。

單純型（EB simplex, EBS）水疱在表皮內，多為體染色體顯性，約 75% 是角蛋白 5 或 14（KRT5／KRT14）突變、8% 是網蛋白（PLEC）。臨床上是手腳的水疱，有些亞型合併掌蹠角皮症。

亞型包括嚴重、疱疹樣起疱的 Dowling-Meara 型，和局限的 Weber-Cockayne 型。

交界型（junctional EB, JEB）裂在基底膜帶的透明層（lamina lucida），是體染色體隱性，基因是 laminin-332 的三個成分（LAMA3、LAMB3、LAMC2）或第十七型膠原蛋白（COL17A1）。臨床上是全身性水疱，合併指甲、頭髮、牙齒的失養與頭皮異常。

Herlitz 型完全失去 laminin-332，嚴重且常致命；非 Herlitz 型較輕、可存活。

失養型（dystrophic EB, DEB）裂在真皮最上層，基因是第七型膠原蛋白（COL7A1），可為顯性或隱性。特徵是癒合留疤、長 milia、指甲失養、食道狹窄，以及反覆起疱結疤造成的假性併指，手指被疤痕包成像戴連指手套（mitten hand）。

它最重要的併發症是高風險的鱗狀細胞癌，也是主要死因。

第四型是 Kindler 症候群，裂解層混合，體染色體隱性、基因是 FERMT1（kindlin-1），特徵是水疱加上異色症（poikiloderma）、光敏感與掌蹠角皮症。診斷 EB 靠皮膚切片的免疫螢光 mapping 或電子顯微鏡定出裂解的層次。

魚鱗癬（Ichthyoses）

魚鱗癬是角化障礙造成脫屑與角化過度的病，分成只有皮膚的非症候型和多系統侵犯的症候型。體染色體隱性先天性魚鱗癬（ARCI）發生率約每 20 萬新生兒一例，最常見的基因是 TGM1（約 26.9%），還有 ABCA12、ALOX12B 等。

其中約 87% 出生時是膠樣嬰兒（collodion baby）——包在一層緊繃、發亮的膜裡。

幾個型別要分清楚。harlequin ichthyosis 是 ABCA12 嚴重功能喪失突變，出生時皮膚像盔甲般厚裂，嚴重外翻眼瞼與外翻唇，新生兒死亡率高。

lamellar ichthyosis 以 TGM1 最常見，出生是膠樣嬰兒，之後是深色、板狀的鱗屑、眼瞼外翻，沒有紅皮症。先天性魚鱗癬樣紅皮症（CIE）也從膠樣嬰兒開始，之後是細白鱗屑合併紅皮症。

表皮溶解型魚鱗癬（KRT1／KRT10）出生時皮膚脆弱、起水疱，之後轉成脊狀、鵝卵石般的角化過度。

另外兩個常考的非 ARCI 型：X 性聯魚鱗癬缺的是類固醇硫酸酯酶（STS），是 X 性聯隱性，深棕色鱗屑但不犯手掌腳掌，可有角膜混濁與隱睪；因為胎盤也缺這個酵素，母親懷孕時會驗到低雌三醇。尋常性魚鱗癬則是絲聚蛋白（FLG）突變、體染色體顯性，細白鱗屑但不犯屈側，合併毛孔角化與異位性體質。

症候型魚鱗癬裡，Netherton 症候群（SPINK5）有環狀線狀魚鱗癬和竹節狀頭髮（trichorrhexis invaginata）；Sjögren-Larsson 症候群合併痙攣性下肢麻痺與智能障礙；Refsum 病則有色素性視網膜炎與周邊神經病變、起因是植烷酸堆積。

外胚層發育不良（Ectodermal Dysplasia）

外胚層發育不良侵犯由外胚層衍生的構造——毛髮、牙齒、指甲、汗腺。最常見的少汗型外胚層發育不良（HED）基因包括 X 性聯的 EDA，以及 EDAR、EDARADD、WNT10A。

新生兒期可見脫皮和眼周色素沉著；之後表現為稀疏頭髮、缺牙或圓錐狀牙齒、以及汗腺減少造成的少汗與怕熱、皮膚乾、濕疹。經典的三少（triad）就是少毛（hypotrichosis）、少牙（hypodontia）、少汗（hypohidrosis）。

神經皮膚症候群（Phacomatoses）

神經皮膚症候群同時侵犯皮膚和神經系統，各有招牌的皮膚標記。

神經纖維瘤病第一型（NF1）是體染色體顯性、基因在第 17 對染色體。診斷準則要符合兩項以上：6 個以上咖啡牛奶斑（青春期前大於 5 毫米、青春期後大於 15 毫米）、2 個以上神經纖維瘤或 1 個叢狀神經纖維瘤、腋下或鼠蹊部雀斑（Crowe sign）、視神經膠質瘤、2 個以上虹膜的 Lisch nodule（虹膜錯構瘤）、特殊骨病變（蝶骨發育不良、脛骨彎曲）、一等親有 NF1。

早期可有 nevus anemicus、幼年黃色肉芽腫，NF1 也常合併學習障礙。併發症包括惡性周邊神經鞘瘤與嗜鉻細胞瘤，因此需要長期追蹤。

要和第二型神經纖維瘤病（NF2）分清楚：NF2 的招牌是雙側聽神經瘤（前庭神經鞘瘤），不是 NF1 的特徵。

結節硬化症（TSC）基因是 TSC1（hamartin）或 TSC2（tuberin），造成 mTOR 路徑失調。皮膚表現有：低黑色素斑（灰葉斑，最早出現、用 Wood 燈看最清楚）、臉部血管纖維瘤（adenoma sebaceum，兒童期出現）、鯊革斑（結締組織母斑，下背）、甲周纖維瘤（青春期後）。

皮膚外還有皮質結節、室管膜下結節與巨細胞星細胞瘤、心臟橫紋肌瘤、腎臟血管肌脂瘤、肺淋巴管平滑肌增生。治療可用 mTOR 抑制劑（rapamycin／everolimus）處理皮膚與內臟病灶。

Sturge-Weber 症候群是體細胞 GNAQ 突變引起，並非遺傳。特徵是三叉神經第一支（V1）分布的葡萄酒色斑（微血管畸形）、同側的軟腦膜血管瘤、癲癇、發展遲緩、青光眼與偏癱。

頭骨 X 光或電腦斷層可見「電車軌」樣鈣化。

色素失禁症（incontinentia pigmenti）基因是 IKBKG（NEMO），X 性聯顯性，男性通常胎死。皮疹沿 Blaschko 線分四期：水疱期（出生到 4 個月的線狀水疱）、疣狀期（2 到 6 個月的疣狀斑塊）、色素沉著期（6 個月到成年的漩渦狀棕色斑）、色素脫失／萎縮期（成年的淡色無毛條紋）。

還可能有牙齒異常、落髮、指甲失養、視網膜剝離與中樞神經異常。

其他高分辨題

肥大細胞增生症（mastocytosis，皮膚型稱色素性蕁麻疹 urticaria pigmentosa）是紅棕色的斑丘疹，最典型的是 Darier sign——摩擦或搔抓病灶會起膨疹。機轉是肥大細胞增生、釋放組織胺，遇到熱、摩擦、某些藥物等誘因可能引發全身性過敏反應。

先天性皮膚發育不全（aplasia cutis congenita）是局部皮膚先天缺損，最常在頭皮頂部，出生時是潰瘍或疤痕，可能和 13 三體症或 Adams-Oliver 症候群相關。

基因與診斷速查表

參考文獻

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